第二节　2型糖尿病中西医结合治疗研究现状及展望

现代医学对糖尿病的研究日新月异、发展迅速，中医治疗糖尿病历史源远流长、临床疗效确切；但是由于中西医理论体系不同、中药复方的复杂性以及中西医评价体系的不同等原因，中医药研究往往被冠以“物质基础不明确，作用机制不清楚”等，而无法得到国内外同行专家的认可。但是不可否认，中西医结合治疗模式，是我国目前防治糖尿病的新途径、新方法，也逐渐成为临床研究的新热点。中西医学者们不断探索、勇于尝试，近年来研究发现基于循证医学的研究或许是中医药研究的一个突破口，也取得了一些突破性的进展，可谓“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。可喜的成绩激励我们前进，可是展望未来，依旧任重而道远，需要我辈中西医学者们继续努力，现介绍相关研究现状及展望如下：

一、中西医结合防治2型糖尿病研究现状

（一）中西药联合综合治疗的循证之路

现代医学对糖尿病血糖的控制有一定的优势，但是单纯血糖的控制远远不够，中医药的干预，中西医联合综合治疗能使患者更好的获益，如疗效的协同作用、降低毒副作用、改善症状、提高生存质量等，值得临床推广。

消渴丸是中西医联合综合治疗糖尿病的代表性药物。消渴丸上市至今30余年，以其疗效满意及价格低廉的优势，深受广大糖尿病患者尤其是基层患者的喜爱。据不完全统计，消渴丸累计销售超过6亿瓶，惠及三千多万名患者，创造了很多个中国第一，如：中国第一个中西药结合的新型降糖药、第一个进入国家“863”计划的中成药、第一个开展大规模循证医学研究的治疗糖尿病民族品牌药、第一个开展药物经济学研究的糖尿病中成药、唯一被中华医学会《中国2型糖尿病防治指南》列为二线首选用药的中西结合糖尿病药物等。

消渴丸西药成分为格列本脲，属于第2代磺酰脲类（sulfonylureas，SU）降糖药，能促进胰岛素分泌，使血糖水平下降。中药有葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、南五味子、山药等，方中大部分中药已被发现具有调控胰岛素释放、改善胰岛素抵抗、抑制葡萄糖吸收等作用，对血糖调节及症状改善均有良好作用，两者结合，与单纯使用格列本脲相比，不仅能有效调控血糖水平，同时能显著持久地改善糖尿病临床症状。值得一提的是，中西医结合要得到世界同行专家的认可，必须有更多循证医学证据的支持。2007年9月开始，消渴丸循证医学研究项目作为糖尿病中药循证医学研究，列入了国家“十一五”高技术研究计划（863计划）课题“糖尿病的分子分型和个体化诊疗”的子课题。项目研究历时3年，观察患者800例，研究结果显示：消渴丸与格列本脲相比，两组血糖控制效果相当，但消渴丸组能更明显地减少低血糖风险，更好地改善临床症状和防治并发症，更安全、更有效，该研究成果已于2013年2月27日发表于国际生物医药领域的权威核心期刊PLOS ONE，得到国际同行的肯定。

消渴丸循证医学研究还首创“消渴丸中医证候疗效量化评价表”，以中医的证候指标评价疗效。结果显示，消渴丸组症状（咽干口燥、倦怠乏力、多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠、大便秘结等）改善显著优于格列本脲治疗组，且治疗时间越长，消渴丸对改善患者的临床症状的效果越好，这也是中药进一步改善患者症状，提高生存质量的重要作用之一。项目总负责人纪立农教授认为，消渴丸中西医结合，既解决血糖过高或过低的问题，又解决糖尿病引起的相关症状以及并发症等问题，是中医和西医取长补短、相得益彰的成功典范。

消渴丸循证医学研究是完全遵循国际循证研究规范进行的第一个国内多中心糖尿病中西医结合研究，在中西医结合防治糖尿病领域具有里程碑意义，不仅为治疗糖尿病提供了新的循证医学证据，更严格践行循证医学方法评价中药的疗效，必将成为中药国际化之路的范例。

津力达是我国批准治疗2型糖尿病的另一个中成药，尽管实验研究显示其能降低血糖、糖化血红蛋白以及提高胰岛素敏感性，但仍缺乏循证医学证据。为此，我国科学家开展了一项津力达治疗2型糖尿病的多中心随机对照试验，该研究观察186名单用二甲双胍血糖控制不理想的患者，加用津力达后，观察其血糖水平、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、HOMA-β等，研究显示津力达联合二甲双胍能显著加强二甲双胍的降糖作用，津力达作为二甲双胍的辅助用药，能更有效地调控血糖水平。

目前，越来越多的学者研究不同中药方剂联合西药降糖的临床疗效，结果显示中西医结合治疗糖尿病对血糖控制及症状改善均有明显的效果，值得临床继续推广，后文中将作进一步探讨。

（二）中西医“病证结合，中西药协作”模式研究进展

除了中药联合西药综合治疗糖尿病，中西医结合临床研究的另一种模式是“病证结合”。病是指西医病名，证是指中医证型。例如聂静涛等探究中西医结合治疗辨证属于气阴两虚血瘀型的T2DM患者的糖代谢及生存质量的改善情况，结果显示中西医结合治疗不仅在糖代谢改善上明显优于西药组，同时对T2DM患者的生存质量改善较单纯西药治疗更为显著。

糖敏灵丸是国产中药第6类，由黄连、大黄、白芍、柴胡、天花粉等组成，具有开郁清胃、滋阴降火、通腑泄浊的功效，被国家批准用于治疗肝胃郁热型2型糖尿病。尽管实验研究及临床观察显示糖敏灵丸降糖效果明确，但也缺乏大型循证医学证据支持，故科学家们采用临床多中心随机双盲平行对照试验方法，研究对象为超重的初发2型糖尿病患者，同时所有入选患者必须符合肝胃郁热证的辨证证型，评价指标有空腹血糖、餐后2h血糖、中医证候、BMI、腰围和药物不良反应等，研究显示糖敏灵丸治疗2型糖尿病有效且安全性较好。

这种研究模式体现了疾病共性规律与患者个体特征的有机结合，反映在中医辨证基础上该疾病的治疗规律，其评价标准既选择行业公认的指标，又制定中医特色与优势的症状量表指标，是目前中西医临床研究常见的研究模式。

（三）2型糖尿病纯中医治疗的循证医学证据

糖尿病前期可增加转化为糖尿病乃至发生心脑血管疾病的风险，降低其转化，必将减少糖尿病及其并发症的发生发展。中医药在糖尿病前期的治疗有一定的优势，应注重这方面的研究。

天芪胶囊是中国SFDA批准的治疗糖尿病中成药，由黄芪、黄连、天花粉、女贞子、石斛、人参、地骨皮、旱莲草、五倍子、山茱萸十味药组成，为观察天芪胶囊是否可预防糖耐量异常（IGT）向T2DM转化，仝小林教授团队启动了REDUCES研究，研究将IGT人群随机分成天芪组和安慰剂组，在所有患者接受相同生活方式教育的前提下，采用多中心、随机、双盲、平行对照研究干预12个月，每3个月进行一次OGTT试验，评估是否转化为T2DM或者糖耐量恢复正常或者维持在IGT，研究结果显示表明天芪降低糖尿病危险度32.1%，结果与阿卡波糖降低糖尿病危险度25%和二甲双胍降低糖尿病危险度31%相当，无不良事件发生，可见天芪胶囊能显著降低IGT向T2DM转化，且安全性良好。该研究结果发表于JCEM杂志，是目前降糖中成药影响因子最高的文章，更重要的是其标志着纯中医治疗糖尿病得到国内外糖尿病领域专家的认可，是一具有里程碑意义的盛举。

尽管天芪胶囊入组患者没有经过中医辨证，相信如果进一步进行亚组的分析，气阴两虚证患者的获益可能会进一步加大。因为辨证论治、实现个体化治疗是中医的优势。

传统认为糖尿病等同于中医消渴病，以阴虚燥热为基本病机，但是越来越多学者临床实践和科学研究发现，两者其实是不能等同的。如仝教授认为新发2型糖尿病其病机并非阴虚燥热，而是以中满内热为核心，以胃肠为病理中心，主要包括肝胃郁热证、胃肠实热证、肠道湿热证等，治疗应以开郁清热为核心治法。由此，仝小林教授团队开展了一系列的研究，系统证实了他的真知灼见。仝教授常用葛根芩连汤治疗肠道湿热证的糖尿病，临床疗效满意。葛根芩连汤出自《伤寒论》，“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也，喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之。”是治疗协热下利的经方，其治疗糖尿病的机制是什么呢？现代研究认为肠道菌群与代谢性疾病（包括2型糖尿病）关系密切，葛根芩连汤是否正是通过调节肠道菌群而达到调控血糖的目的呢？果真如此的话，是否可以说明现代新发2型糖尿病的病理中心在胃肠呢？为进一步阐述其作用机制，在国家“973”计划“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”项目支持下，仝小林教授进行的随机、双盲、安慰剂平行对照糖尿病临床研究结果表明，葛根芩连汤具有明确的降低空腹血糖和糖化血红蛋白的疗效，且具有剂量依赖性，研究中发现安慰剂组和葛根芩连汤低剂量组在12周时间里肠道菌群结构基本原地踏步，没有显著变化，临床症状也没有改善，随着“葛根芩连汤”剂量提高，受试者的肠道菌群结构与开始治疗前的菌群结构差异变得越来越大，临床疗效也越来越好，提示菌群变化可能是糖尿病改善的原因之一。该研究不仅仅证实了葛根芩连汤的临床疗效，更重要的是以现代医学可以接受的证据呈现中医的魅力，也为解释中药复方作用机制提供了新的证据链。

二、中西医结合防治2型糖尿病未来展望

目前研究显示，不论是中西医综合治疗，还是纯中医治疗糖尿病都取得了一定成绩，但成绩只能代表过去，展望未来，我们中西医学者的研究方向在哪里？

（一）重视理论创新

中医没有糖尿病的病名，1990年10月全国首届中医糖尿病学术交流会上，专家们建议将西医的糖尿病与中医的消渴病作为同义词使用，目前消渴病已成为糖尿病的中医病名，这为广大学者的研究指引了方向。

经过二十余年临床实践，学者们发现2型糖尿病与中医消渴病并不能完全等同，遵循古人“消渴病”的辨治方法，并不能取得特别满意的疗效，所以突破古代三消辨证，创新理论，寻找更适合2型糖尿病的证治方法便显得尤为重要。如祝谌予教授开启的糖尿病瘀血证研究：祝教授早在1978年便提出糖尿病患者存在瘀血的学术观点，并报道了用活血化瘀为主治疗糖尿病取得满意疗效的病例；林兰教授的三型论治：林教授以中医八纲、脏腑辨证理论为指导、宏观辨证和微观检测相结合，对328例成人糖尿病患者进行了系统的中医证候研究，结果发现糖尿病患者具有热盛、阴虚、气虚、阳虚等四大证候，且证候之间相互兼夹，经分析归纳为“阴虚热盛”“气阴两虚”“阴阳两虚”等三个证型，反映了糖尿病早、中、晚三个阶段。益气养阴是糖尿病基本治疗原则。林教授进一步对978例糖尿病患者进行临床验证，结果证实了“三型辨证”的客观性和可靠性；并发症方面，林教授认为益气养阴、活血化瘀是防治糖尿病血管病变的基本方法，并据此开展了大量实验与临床研究，如降糖通脉宁治疗大血管疾病、糖微康治疗糖尿病肾病、糖心平治疗糖尿病合并冠心病等。吕仁和教授的三期论治与六对用药，将糖尿病分为脾瘅（糖尿病前期）、消渴（糖尿病期）和消瘅（糖尿病合并并发症期）三期，临证对症治疗、对症辨证治疗、对症辨病与辨证论治相结合、对病论治、对病辨证论治和对病分期辨证论治。仝小林教授将糖尿病分为“郁、热、虚、损”四个阶段等，仝教授认为糖尿病早期以郁、热为主，治疗当开郁、清热，同时兼顾气阴不足；中期多虚实兼夹、寒热并存，既有脏腑、气血功能不足的本虚，更有痰、浊、瘀的标实，治当标本兼顾，并根据虚实寒热的多少施治；后期诸虚渐重，脉损络瘀益显，治疗在补虚的基础上加强活血化瘀通络。

本人从事糖尿病中西医结合防治近30年，临证略有体会，认为糖尿病的中医辨治，必须“首辨阴阳，再辨六经，阳主阴从”。《素问·阴阳应象大论》：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也，治病必求其本”。故糖尿病的中医辨证必须首辨阴阳，目前中医学界认为糖尿病病机为阴虚燥热，以养阴清热为法，但是验之临床，阳气不足者更为多见。当世之人，不知顺应自然养生，不慎起居，烦劳紧张，嗜食酒肉，喜冷懒行，均为攻伐阳气之举，久之阳气必衰。《素问·阴阳应象大论》曰：“阴静阳躁，阳生阴长，阳杀阴藏”，阴阳互为根本，却有主次之分，阴可理解为阳气收敛收藏的状态，阴虚燥热乃阳气不足以收敛而出现升发太过之意。大自然气候变化主要由太阳主宰，阳气之升降浮沉乃万物变化之根本，天人相应，验之人体，自然也是糖尿病等疾病发病之根本。郑钦安也说：“人之所以立命者，在活一口气。气者，阳也，阳行一寸，即阴行一寸；阳停一刻，阴即停一刻，可知阳者阴之主也。”故笔者认为目前糖尿病论治当以“阳主阴从”为要旨。且糖尿病多为中老年起病，其脏腑功能低下，气血阴阳俱虚，此时以寒凉之味加身，徒耗阳气，当以扶助阳气为主，阳生则阴长，精血自沛，阴津自复。脾肾阳虚、枢机不利致津液输布障碍，津不上承，引水自救则多饮；水液下渗膀胱，气化不利则多尿；脾阳虚早期反之用力太多则多食；阳虚神失所养则疲倦；脾阳虚，中焦升降功能失调则大便时溏时秘；阳不入阴，阳气虚衰不足以敛藏则失眠。对于病程缠绵，合并多种并发症之人更是如此，如合并周围神经病变患者，非温阳不足以推动血液运行，不足以驱散风寒而愈其痹；糖尿病肾病患者非温其阳不能化气利水以消其肿，补其肾；糖尿病视网膜病变患者，非温阳不能升精注目，化瘀通络；糖尿病合并冠心病患者，非温阳不能利其血脉，振奋心阳等。

值得注意的是，理论创新来源于临床实践的总结，每位医家临床实践不同，理解不同，不可避免带有自身主观倾向，必然将形成不同的临床总结和独特理论，在这过程中，必须秉承“尊重客观，求同存异”的原则。尊重客观是指以严谨态度对待各种学说，以科学实验去验证，尽量减少主观臆断，以客观数据阐明学说。求同存异是指由于目前科学研究水平的局限性，必然导致部分学说无法得到验证，但是从发展的长远的角度看，科学技术的进步必然会越来越丰富各种学说的内容，故不应以武断的态度对待异己学说。

（二）证候标准化及建立中医特色评价体系

中医强调整体观和辨证论治，是个体化治疗的最佳模式，但是目前中医普遍存在证候不统一的现状，没有统一的标准，研究者无所适从。证候的标准化受到很多因素的影响，是个极其复杂的工程。比如舌象，不同的光线、不同的观察者，能做出不同的判断，进而导致不同的结论，依此类推，如果望闻问切的诊病手段所归纳出的信息是不可直接测量的变量，缺乏客观、统一的规范和标准，这将给中医诊断和疗效评价造成诸多困难。中医学要在继承发扬传统的同时向现代化转变，中医诊断的科学化、规范化、定量化、标准化等问题变得尤为迫切。所以证候标准化研究尽管困难，却是中医药理论取得突破的关键，是认识疾病和辨证论治的主要依据，是所有糖尿病中医研究，乃至整个中医界研究的基础。

本人认为证候规范化研究，应该以临床为基础，不仅要充分与生命科学接轨，更要与自然科学接轨，充分运用现代医学技术，如循证医学研究、横断面调查等，挖掘名老中医的宝贵经验，实行“拿来主义”，取其精华去其糟粕。

中医药研究另一严重的困局，便是中医特色评价体系的建立。目前绝大多数研究都是使用西医评价体系去评价中医疗效，而缺乏中医特色的自身评价体系。中医注重整体观，所以在西医“病”相关指标的基础上，建立中医症候群、生存质量等中医特色的评价体系，是中医糖尿病临床研究的重要工作之一。

广州中医药大学第一附属医院内分泌科用中医经典指导临床实践，结合现代理论，对糖尿病及其并发症进行全方位研究，不断总结，在糖尿病的现代医学指标基础上，创新性建议以“形、神、纳、眠、便”为核心的中医疗效评价体系。“神者，水谷之精气也”，“阳气者，精则养神，柔则养筋”，糖尿病属于慢性消耗性疾病，起病时即五脏柔弱，阳气内耗，终将损“神”，致使病情发生发展，缠绵难愈，坏病从生。“形”是指形体，依赖五脏六腑精气充养，观察患者的形体，可知其内在脏腑之兴衰及正气的强弱，过于肥胖或者消瘦，都是形体的病态。即《内经》曰：“诊病之道，观人勇怯，骨肉皮肤，能知其情，以为诊法也。”《内经》又曰：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”肥胖是糖尿病的独立危险因素，存在明显胰岛素抵抗，进而发展为糖尿病。“纳”即胃纳，包括饮食及饮水等，仲景言：“趺阳脉浮而数，浮即为气，数即消谷而大坚，气盛则溲数，溲数则坚，坚数相搏，即为消渴。”糖尿病患者早期往往伴有多食易饥、多饮的胃纳异常，而疾病后期也可能因中焦土气衰败，脾胃受纳腐熟失职而出现纳差，口干不欲饮水。“眠”是指睡眠障碍，即不能获得正常的睡眠，包括睡眠质量和睡眠时间，以及睡眠不能缓解疲劳等内涵，睡眠障碍是糖尿病患者常见的症状之一，睡眠障碍又反过来影响患者血糖及并发症等，睡眠乃阳气逐渐收敛，阳入于阴之过程，其反映阳气潜入阴分能力及藏于阴分的深浅，临证立足阳气升降浮沉之规律，采用“引、归、潜、藏”之法度改善睡眠，进而延缓糖尿病的进展。“便”即二便，糖尿病之多尿，大便秘结甚为常见，二便不利也必将影响血糖情况，尤其糖尿病肾病患者，大便不畅，必将导致病情的恶化。综上所述，“形、神、纳、眠、便”多方位反映了糖尿病患者的生存状态及质量，通过对此五项身体机能和状态的干预能显著缓解病情，可作为中医治疗糖尿病的评价标准之一。日后临床实践，应继往开来，积极总结临床情况并完善相关数据，逐渐建立更为完善的中医临床疗效评价标准。

（三）提高临床研究质量，让中医回归临床

“中医药是中华文化瑰宝”，中医药历史源远流长，保护着中华子孙的身心健康，在党和国家的支持领导下，中医药防治糖尿病研究近数十年来百花齐放、百家争鸣。中医能屹立至今，靠的是确切实在的临床疗效。“简、效、廉、便”地切实解决百姓疾痛，是中医的生命力所在。但是，现代科学体系的建立，使得中医备受质疑，从现代医学的角度看，反对者认为中医理论体系不科学，物质基础不明确，作用机制不清楚。为此，中医学者们做了大量研究工作，以期阐明中医理论内涵和治疗机制，但研究总体质量仍有待提高，尤其是临床研究方面，如半夏泻心汤是目前治疗糖尿病胃轻瘫常用的方剂，临床疗效确切，通过系统回顾分析，发现（加味）半夏泻心汤能有效恢复糖尿病胃轻瘫患者胃排空率及改善糖尿病患者胃肠道症状，但是纳入研究的方法学质量低，长期有效性和安全性仍然不确定，这就给指导该方的临床使用造成了一定阻碍。

结合近年中医药研究取得的成绩，我们不难发现，循证医学研究，设计大规模、高质量、科学严谨的临床研究才能真正呈现中医药的魅力，让国内外学者信服，对中医临床工作起到真正的推动和促进作用。

（四）中医应主攻慢性并发症，提高患者生存质量

现代医学对糖尿病血糖控制有一定优势，但是降糖不等于延缓并发症的发生，随着时间的推移，即使血糖控制理想也仍不可避免的出现并发症，或存在一些影响患者生存质量的症状。大量的研究显示中医药的干预能改善患者症状，提高生存质量，故中医应加强对糖尿病并发症的研究，做健康长寿的保护者和清道夫。

（五）未雨绸缪，上工治未病

中医治未病思想在疾病的防治过程中一直占有重要地位，《素问·四气调神大论》云：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”可见治未病的重要性。一般认为2型糖尿病是在胰岛素抵抗的基础上，胰岛β细胞功能受损，分泌的胰岛素不能满足正常的代谢需要而产生的。在2型糖尿病产生之前，患者以胰岛素抵抗为主，所以若能解决胰岛素抵抗的问题，则对2型糖尿病的治疗，尤其是2型糖尿病前期患者的逆转将有重大意义。从20世纪80年代末“胰岛素抵抗综合征”及20世纪90年代“共同土壤”等学说的提出后，对胰岛素抵抗的研究一直是现代科研热点。而近二十年来，中医科研工作者在中医药改善胰岛素抵抗的研究上也做出了一些贡献。如在胰岛素抵抗及糖耐量异常的辨证用药、改善胰岛素抵抗的单味中药、中医特色疗法改善胰岛素抵抗等方面都有一定的研究成果。但是对于胰岛素抵抗发病的根本机制同现代医学一样并未取得大的突破，如在辨证方面，多根据“代谢综合征”患者体型肥胖、血脂异常等特征，从“肥人多痰湿”入手辨治。这与现医学改善血脂、血压、血糖等能够缓解胰岛素抵抗大同小异，从胰岛素抵抗所产生的一系列代谢异常结果入手，这些代谢异常能加重胰岛素抵抗，但并不是胰岛素抵抗产生的根本原因。故探讨糖尿病前期中医发病的根本机制及辨病辨证特点，从病本出发，是中医药研究糖尿病治未病的入手点。

广州中医药大学第一附属医院内分泌科在中医改善胰岛素抵抗方面有一定的研究基础，曾临床观察加味桃核承气汤对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的改善作用，并进行了相关动物实验，证实了中医药改善胰岛素抵抗的有效性，并在20世纪90年代初首先提出“中医治疗2型糖尿病必须研究胰岛素抵抗”的观点。相信若能够找到糖尿病前期或者胰岛素抵抗产生的根本中医机制，将是充分发挥中医治未病优势、防治2型糖尿病的一个飞跃。

（朱章志　沈创鹏）