第一章　体质指数与死亡风险的队列研究

提要

一、研究背景

随着现代居民生活方式的变化，超重与肥胖已经在全球广泛流行，成为重要的人群健康问题。据全球疾病负担（GBD）肥胖工作组估计，近三十年间全球肥胖率呈上升趋势，2015年共有6.04亿成年人肥胖，肥胖率达到12.0%［1］。由此造成的疾病负担十分严重。

体质指数（BMI）是反映肥胖程度的常用指标，定义为体重（kg）与身高平方（m2）的比值。研究证据表明，BMI与糖尿病、心血管疾病等多种慢性病有关，而且往往呈现“J”形或“U”形曲线关系，即体重过低或过高的人疾病风险均会增加，保持适当的体重被认为是健康生活方式的一个重要内容［2］。根据世界卫生组织（WHO）的标准，BMI 18.5～24.9kg/m2为正常，25.0～29.9kg/m2为超重，30.0kg/m2及以上为肥胖。我国人群超重肥胖的界值略低，18.5～23.9kg/m2为正常，24.0～27.9kg/m2为超重，28.0kg/m2及以上为肥胖。通常认为超重和肥胖是慢性病发病和死亡的危险因素，但许多流行病学研究并没有发现超重与死亡风险之间存在有统计学意义的关联。甚至有研究发现，相比于BMI处于正常范围者，超重者的死亡风险更低，也就是所谓“肥胖悖论（obesity paradox）”，这些研究往往是在患有慢性病（如慢阻肺、心衰）的人群中进行的，因此可能混入高BMI对患者生存的保护作用。总体来看，BMI与死亡风险的关联还有争议，特别是BMI处于超重范围是否会增加死亡风险还不完全明确。

为了探究BMI与死亡风险的关联，理想的观察性研究设计应是以没有患主要慢性病的人群为研究对象，以排除疾病导致体重降低带来的因果倒置（reverse causality）；采用前瞻性研究设计，在基线时对研究对象进行BMI测量并长期随访观察结局，这样暴露与结局之间有时间上的先后顺序，符合因果推断的逻辑；此外，考虑到观察性研究难以避免的混杂问题，尽可能全面地收集混杂因素信息是必要的。实施高质量的前瞻性队列研究有助于进一步阐明超重、肥胖与死亡风险的关系，探究合适的BMI水平，为人群体重管理提供科学依据。本文介绍CKB项目中BMI与死亡风险的研究实例［3］。

二、研究方法

（一）研究人群

CKB项目是我国的一项大型前瞻性队列研究，旨在建立中国健康人群队列和生物样本库，从遗传、环境和生活方式等多个层次探究中国人群健康的影响因素，为疾病预防和控制提供科学依据［4］。CKB项目综合考虑地方疾病谱、主要危险因素的分布、经济发展水平、死亡与疾病登记报告质量等因素，选取了10个项目地区，包括5个城市（山东省青岛市李沧区、黑龙江省哈尔滨市南岗区、海南省海口市美兰区、江苏省苏州市吴中区、广西壮族自治区柳州市柳北区）和5个农村（四川省成都市彭州市、甘肃省天水市麦积区、河南省新乡市辉县市、浙江省嘉兴市桐乡市、湖南省长沙市浏阳市）。基线调查开展于2004—2008年，以项目地区街道或乡镇行政区为调查单位，根据当地社区户籍底册或登记确定调查点内所有符合入选要求的居民：①年龄30～79岁；②选定点内的常住居民；③无严重肢体残疾、并能进行正常交流者；④自愿参加并正式签署知情同意书者；⑤个体疾病及死亡登记报告归属当地卫生部门管理。同时项目按以下标准排除不合格的研究对象：①流动人口或暂住居民；②驻扎在调查地的部队及所属机关的工作人员（包括离退休者）；③不愿意配合者（包括明确表示不愿意采血，只愿意参加体检和问卷调查者）；④未签署知情同意书者。最终纳入512 891名具有完整基线调查数据并签署知情同意的研究对象，其中男性占41%，农村地区人群占56%，平均年龄为52岁。

在BMI与死亡风险的关联研究中，进一步设定如下排除标准：排除基线时自报患有冠心病、脑卒中发作、恶性肿瘤、慢阻肺、糖尿病的研究对象以及基线BMI信息缺失者共84 298人，最终纳入分析428 593人。排除基线时患有主要慢性病的研究对象可以在一定程度上控制因果倒置对结果的影响，比如恶性肿瘤患者往往会出现明显的消瘦，这种体重变化是由于疾病消耗所导致，并不代表低体重本身会增加死亡风险。

（二）暴露因素和协变量

本研究的暴露因素是BMI，基线调查时对研究对象进行体格检查，身高和体重由受过专业培训的技术人员按照统一的调查手册操作，身高的测量采用统一提供的特制身高仪，测量读数以cm为单位，并精确到0.1cm。体重测量统一采用TANITA TBF-300GS体质构成分析仪，在被调查对象脱去外衣、鞋子和袜子情况下进行测量。BMI根据测量所得体重（kg）和身高平方（m2）的比值计算得到。本研究首先参考2006年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》将BMI分为4组：低体重（＜18.5kg/m2）、正常体重（18.5～23.9kg/m2）、超重（24.0～27.9kg/m2）和肥胖（≥28.0kg/m2）。考虑到研究样本量较大，故在上述分组的基础上进一步细分为9组：①低体重范围：1组（BMI＜18.5kg/m2）；②正常体重范围：3组（BMI分别为18.5～20.4kg/m2、20.5～ 22.4kg/m2、22.5～ 23.9kg/m2）；③超重范围：2组（BMI分别为24.0～25.9kg/m2、26.0～ 27.9kg/m2）；④肥胖范围：3组（BMI分别为28.0 ～ 29.9kg/m2、30.0～34.9kg/m2、≥35.0kg/m2）。以正常体重范围组中的20.5～22.4kg/m2为参照组。

基线调查中由经过统一培训的调查员通过面访对研究对象进行问卷调查，收集协变量信息，包括社会人口学特征（性别、年龄、地区、教育、婚姻）、生活方式（吸烟、饮酒、体力活动、膳食）、健康状况、疾病家族史等。这些可能是混杂因素，影响关联估计的真实性，因此需要在数据分析中进行调整。

准确、可靠地测量暴露因素和更多的协变量是获得科学结果的基础。在质量控制方面，CKB项目采用统一的研究方案和调查手册，统一采购测量器械并集中调试；问卷调查使用电脑直接输入数据库，数据库内置逻辑查错及缺失提醒。基线调查后平均17天内随机抽取约3.1%的研究对象进行质量控制调查，一些重要协变量的可重复性较好（Kappa系数：0.76～0.94）。完成基线调查后，2008年8～10月随机抽取了约5%仍存活的研究对象进行重复调查，体格测量指标与基线调查的一致性良好，BMI的组内相关系数（ICC）为0.87。

（三）研究结局

CKB通过多种途径对全部队列成员的死亡和发病事件进行长期随访监测。首先，十个项目地区均属于国家疾病监测点系统（disease surveillance points，DSP），可以通过网点的死因报告系统获取死因和死亡时间等信息；此外，为了减少常规监测的漏报，还辅以主动定向监测，通过各地区组织的年度调查，以现场调查的形式收集结局事件。如果研究对象死于家中或其他非医疗卫生机构场所，或其他经非常规渠道确定的死亡事件，由项目人员利用口头死因量表进行死因推断（verbal autopsy）。地区项目办定期与当地公安户籍系统进行核对，获取研究对象的户籍状态，核实生存状态和迁移失访情况，搬迁后仍在相同行政区的研究对象不作为失访，更新联系方式后仍继续随访。死因采用国际疾病分类第十版（international classification of diseases-10 version，ICD-10）进行编码。本研究的终点事件为死亡，包括全因死亡和5类死因别死亡，即缺血性心脏病（I20～I25）、脑血管疾病（I60～I69）、恶性肿瘤（C00～C97）、呼吸系统疾病（J00～J99）及其他。

（四）统计分析

本研究的随访从基线调查开始，到研究对象死亡、失访或2013年12月31日为止。随访资料的数据类型为生存时间（time-to-event）数据，其中不仅包括结局类型（发生终点事件、截尾），还包括结局发生的时间。生存分析是处理这类资料的统计方法，与只利用二分类结局变量的Logistic回归等模型相比，生存分析考虑了生存时间的长短，而且可以利用截尾数据，更适合队列研究的数据分析。本研究使用半参数的Cox比例风险模型估计基线BMI与死亡风险之间的关联，计算HR及其95% CI，HR是相对危险度指标，反映暴露与结局的关联强度。满足比例风险假设是应用Cox模型的前提条件，考虑到不同年龄和地区的人群死亡风险随时间的变化是不同的，难以满足假设，以基线年龄（5岁1组，共10组）和项目地区（10个地区）联合分组，拟合分层Cox模型。模型以年龄作为时间尺度，即从出生开始计算生存时间。以协变量形式对已知或可能影响死亡风险的因素进行调整。为了检验结果对吸烟混杂和因果倒置的稳健性，进行了如下敏感性分析：限制在从未吸烟者中进行分析；剔除随访2年以内死亡的研究对象。

除了以BMI分组的形式进行分析以外，研究同时采用限制性立方样条函数（restricted cubic splines）分析BMI作为连续变量与全因死亡及各死因别死亡风险的关联，描绘两者间的曲线关系，并检验可能的非线性关系。一般认为样条函数选取3～5个节点比较合适，通常设在自变量的百分位点处，需要有接近两端极值的节点，并且大致分布均匀。参考既往研究建议，采用似然比检验从多种节点选择方案中挑取最优方案，最终选取BMI的5、35、65、95四个百分位点为曲线必经节点。比较包括与不包括样条转换项的模型，采用似然比卡方检验对非线性趋势进行统计学检验。

三、研究结果

纳入分析的428 593名研究对象平均BMI为（23.6±0.6）kg/m2。与低BMI者相比，高BMI者中的农村人口比例较低，当前吸烟者比例较低，体力活动水平较低，每周进食红肉和水果的频率较高，高血压现患率较高。截至2013年12月31日，平均随访时长为（7.2±1.3）年，总人年数为3 085 054人年。在随访期间，发生死亡15 177例，其中缺血性心脏病死亡1 763例，脑血管病死亡3 104例，恶性肿瘤死亡5 926例，呼吸系统疾病死亡868例，其他死因3 516例。

在调整人口社会学因素及生活方式等混杂因素后，BMI与全因死亡风险的关联存在统计学意义（表1-1）。与BMI为20.5～22.4kg/m2的人群相比，BMI＜18.5kg/m2（HR＝1.40；95% CI：1.31～1.50）、BMI为18.5～20.4kg/m2（HR＝1.11；95% CI：1.05～1.17）和BMI≥35.0kg/m2（HR＝2.05；95% CI：1.60～2.61）的人群全因死亡风险升高，BMI为22.5～27.9kg/m2的人群全因死亡风险降低（HR＝0.90；95% CI：0.86～0.95），BMI为28.0～ 29.9kg/m2（HR＝0.95；95% CI：0.88 ～ 1.03）、30.0 ～ 34.9kg/m2（HR＝0.94；95% CI：0.85～1.04）的人群全因死亡风险与BMI为20.5～22.4kg/m2的人群相比未见统计学差异。

在敏感性分析中，研究对象限制在基线从未吸烟人群中后，BMI与全因死亡风险的关联没有明显改变；剔除随访2年以内死亡的研究对象后，关联强度变化不大，BMI＜18.5kg/m2人群的死亡风险略有降低，BMI≥35.0kg/m2人群的死亡风险略有升高（表1-1）。

死因别死亡方面，BMI与呼吸系统疾病和其他死因死亡风险的关联与全因死亡的结果相似；BMI＜18.5kg/m2和BMI≥24.0kg/m2的人群缺血性心脏病死亡风险升高；BMI为28.0～29.9kg/m2及≥35.0kg/m2时，脑血管病死亡风险升高，BMI为24.0～25.9kg/m2的人群脑血管病死亡风险降低；BMI与恶性肿瘤死亡风险则呈负向关联，BMI为＜18.5kg/m2、18.5～20.4kg/m2的人群死亡风险升高，BMI为22.5～34.9kg/m2的人群死亡风险降低（表1-2）。男性和女性之间的关联结果相似。

限制性立方样条函数分析表明，BMI与死亡风险存在非线性关系（P＜0.001）。BMI与全因死亡风险呈现U形曲线关联，死亡风险最低对应的BMI在24.0～26.0kg/m2之间（图1-1）。脑血管病、呼吸系统疾病和其他死因别死亡与全因死亡的曲线关系类似。对于缺血性心脏病，BMI为20.0～22.0kg/m2时死亡风险最低。与前面BMI分组分析相同，BMI与恶性肿瘤死亡风险呈负向关联。

四、讨论与总结

（一）研究证据

本研究利用前瞻性队列分析中国成年人群BMI水平与死亡风险之间的关联，结果显示BMI与全因死亡呈U形关联，相较于正常体重人群（BMI为20.5～22.4kg/m2），低体重和正常偏低体重人群（BMI＜20.5kg/m2）及严重肥胖人群（BMI≥35.0kg/m2）的死亡风险均升高，而超重人群（BMI为24.0～27.9kg/m2）死亡风险降低，轻、中度肥胖人群（BMI为28.0～34.9kg/m2）死亡风险与正常体重人群无差异。美国国立卫生研究院-美国退休人员协会（NIH-AARP）膳食健康研究队列和癌症预防研究Ⅱ（CPS-Ⅱ）队列，以及欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）队列也发现BMI与全因死亡呈U形关联。一项包括欧美57个队列共894 576名研究对象（平均年龄46岁，平均随访时间13年）的meta分析［5］和一项包括亚洲19个队列共110万名研究对象（平均年龄53岁，平均随访时间9.2年）的meta分析［6］都得到了类似结果。

本研究的优势在于前瞻性研究设计，因果推断能力强；样本量大，有较高的统计学效力，可以对BMI指标进行更细致的分组，有利于观察暴露-反应关系；身高、体重是由经过培训的专业人员按统一的操作流程测量得到，相比研究对象自报更为准确；收集并调整了已知和可能的死亡风险的影响因素，有效控制了混杂，特别是对吸烟进行了充分的调整，不仅同时考虑了吸烟的强度和戒烟的时间，还在非吸烟人群中单独进行了敏感性分析，这些都有助于获得接近真实的关联估计值。此外，研究剔除了基线时患有重大疾病的研究对象，一定程度上减少了因基线疾病状态所导致的因果倒置的影响。

本研究的局限性主要有：首先，7年的随访时间相对较短，不能完全排除因果倒置的影响。第二，作为观察性研究，尽管通过模型进行了多因素调整，但不排除可能还有其他未知、未测量的混杂因素（比如血脂等生化指标）或协变量测量不准确导致的残余混杂。第三，本研究利用个体基线时的BMI水平进行暴露分组，探讨一个时点的BMI水平与之后若干年内发生死亡风险间的关联，而个体的BMI水平在随访过程中可能会发生变化，本研究没有分析这种变化与死亡风险间的关联，不过在7年中体重发生较大变化的可能性较小。

本研究和以往许多研究证据均提示，低体重和严重肥胖是全因死亡的危险因素。低体重人群的抵抗力相对较差，发生意外伤害的风险更高，还有研究发现低体重与抑郁相关，自杀率较高。而严重肥胖者体内脂肪含量过多，游离脂肪酸水平随之升高，同时会生成一系列促炎性脂肪因子、细胞因子，脂联素水平降低，引发一系列代谢症状，出现高脂血症、胰岛素抵抗，进而导致各种疾病乃至死亡。

（二）肥胖悖论

低体重和严重肥胖者的死亡风险增加，此结果与既往研究证据比较一致。而超重以及轻度肥胖人群的死亡风险尚有争议，在大量流行病学研究中，这类人群的死亡风险相比正常体重人群没有增加，甚至还有降低，也就是说风险最低的BMI水平并不在现有推荐的正常体重范围内，而是在所谓的超重范围内，有研究者将这一现象称为“肥胖悖论”。在本研究的全因死亡结局中也观察到了这一现象。

因果倒置可能是造成肥胖悖论的重要原因之一。研究当时的体重水平，如低体重或正常体重，可能是疾病消耗所导致的结果，也有可能是诊断疾病后采取减重干预的结果，而这部分患有疾病的人群死亡风险本身就较高。如果低体重或正常体重人群中混有部分这样的患病人群，包括患病但不自知的人群，可能会导致因果倒置，观察到低体重和正常体重者的死亡风险升高。针对这一问题，队列研究常先剔除基线时患有重大疾病（主要是可导致体重减轻的疾病）的个体。本研究的主要分析部分剔除了基线时患有冠心病、脑卒中、恶性肿瘤、糖尿病与慢阻肺的研究对象，纳入糖尿病和慢阻肺患者之后发现BMI与死亡风险关联倾向于负关联，即随着BMI的增加，死亡风险降低，说明本研究采取的剔除策略在一定程度上控制了因果倒置的影响。但剔除基线时已知被诊断患有疾病的研究对象仍然不够，因为人群中可能还有未被诊断的患者。进一步剔除随访早期死亡的病例是一种常用的方法。本研究在敏感性分析中剔除随访前2年内死亡的研究对象，结果较主要分析并无明显改变，说明因果倒置并没有严重影响本研究结果。但也有研究者指出，随访时间少于10年的队列均容易出现因果倒置，并且仅通过剔除早期死亡患者并不能完全避免这一问题。因此除采取适当的分析方法外，对队列成员进行更长期的随访是必要的。

吸烟行为也可能导致肥胖悖论。吸烟通常与体重减轻有关，同时也是多种疾病的重要危险因素，会增加死亡风险。因此吸烟是BMI与死亡风险关联研究中重要的混杂因素，会导致低或正常BMI人群的死亡风险被高估。因此研究中需要对吸烟情况进行调整，甚至在不吸烟人群中进行分析。在本研究的主要分析部分，结合每日吸烟量、吸烟频率与戒烟年限对吸烟情况进行了细致的调整，此外还在非吸烟人群中进行了敏感性分析，BMI与死亡风险的关联结果并没有明显变化，因此可以认为本研究较好控制了吸烟的影响。除吸烟外，还需要考虑社会经济因素的潜在混杂作用。如超重和肥胖人群中城市人口比例更高，而城市人群在经济条件、健康素养、医疗资源可及性等方面相对较好，死亡风险较低，因此本研究在模型中控制了地区、受教育程度以及膳食和体力活动等健康相关生活方式的影响。

尽管考虑了因果倒置和混杂的影响，本研究还是发现超重者的死亡风险更低，轻度肥胖者的风险也不高。除偏倚问题外，超重和轻度肥胖对健康可能确实存在有益作用。在未患慢性病的人群中，少量多余的脂肪可以为机体提供能量存储，在机体受外伤时起到保护作用。而在患病的时候，有些肥胖者的心肺功能比非肥胖者要好。对此，“剩余卡路里理论（surplus calorie theory）”在一定程度上可解释这一现象，即肥胖者体内多余的卡路里导致体脂水平升高，体内蛋白/肌肉降解减少，尿酸也随之减少。此外，2016年一项细胞学研究结果发现酵母细胞内三酰甘油（intracellular triacylglycerol，TAG）具有延长细胞寿命的效果。虽然这一结果暂时未推广至其他生物，但在一定程度上也提示了肥胖改善健康状况的生理机制。

全球BMI死亡协作组（GBMC）在2016年发表了一篇整合了全球239项前瞻性研究的meta分析［7］，旨在通过大样本、多地区的数据来阐明BMI与全因死亡风险之间的关联。研究者分步展示了不同程度偏倚控制措施的结果，当排除基线慢性病患者并调整吸烟状况时，与正常体重组（BMI为18.5～24.9kg/m2）相比，超重组（BMI为25.0～29.9kg/m2）全因死亡风险没有统计学差异；进一步剔除前5年的随访数据后，超重组全因死亡风险小幅增加；当进一步限制在从不吸烟者中进行分析时，超重组死亡风险也进一步增加（表1-3）。研究者据此认为肥胖悖论是由因果倒置引起，排除这一影响后，超重和肥胖均是死亡的危险因素。GBMC研究样本量大，汇集全球各国人群的信息，研究由经验丰富的流行病学专家设计实施，在分析中对偏倚进行了较为严格的控制。但是该研究也存在一定的局限性。首先，纳入的原始研究大多开始较早，而且各研究之间研究对象的基线年龄、随访时间等特征上差异很大。在这种情况下进行研究对象的限制，比如剔除前5年随访、剔除吸烟者等，可能改变了原始纳入研究的构成，如一些随访时间短的研究会被整体剔除，吸烟率高的人群或某性别人群会被更多地剔除，造成剔除前后研究人群的不可比性。而单一人群的原始研究就不会遇到这种问题，比如韩国一项纳入1 200万人的队列研究中，剔除前5年随访数据后关联效应并没有产生明显变化［8］，超重仍然表现为保护因素，这与本研究类似。第二，有人质疑GBMC研究并不是系统综述，没有严格按标准纳入排除原始研究，在研究者已经知道各个原始研究结果的前提下，纳入研究可能具有选择性，影响了结果的可信度。第三，GBMC中部分原始研究是自报BMI，可能造成信息偏倚。

总体而言，超重人群的死亡风险仍然存在争议，尽管有一些大样本、高质量的队列研究或meta分析，但是出现了不一致的结果。未来还需进一步寻求相关证据，以明确肥胖悖论的问题。

（三）思考与总结

当我们利用BMI指标来研究超重、肥胖与死亡风险的关联时，需要考虑BMI指标本身的特性，应当认识到BMI不能完全反映肥胖程度。第一，BMI不能反映身体成分。身体成分分为脂体重和瘦体重两部分，两者的增加均可导致体重的增加从而表现为BMI增加。第二，BMI无法反映脂肪组织在体内的分布情况，而这与健康密切相关。当脂肪在腹部内脏蓄积过多时，即出现中心型肥胖，中心型肥胖人群内脏的功能受影响，可导致胰岛素抵抗、高血脂以及炎症反应，已有研究发现中心型肥胖人群死亡风险明显升高。这提示我们，除BMI以外还需要结合中心型肥胖指标，才能更加准确地进行个体死亡风险评估。

在CKB项目中我们观察到低体重和重度肥胖是死亡的危险因素，这与以往研究证据一致，说明个体应避免极端体重，即过瘦或过胖。尽管本研究发现超重人群的全因死亡风险有所降低，但是这并不意味着要达到超重水平才最健康，需要正确理解该研究结果。首先，这方面的研究结论还不一致，难以对超重人群的相对死亡风险下定论，CKB队列也需要更长时间的随访以获得更加可靠的结果。第二，如前所述，BMI指标不能反映脂肪含量和分布，过多脂肪对机体健康的危害不容忽视，代谢正常的超重人群如果长期暴露于不良生活方式也可能转变为代谢不健康者，因此超重人群特别是中心型肥胖人群不能掉以轻心。第三，从本研究死因别死亡结果来看，对于不同疾病的死亡风险，最健康的BMI水平可能是不同的，比如超重者死于缺血性心脏病的风险增加，而死于慢阻肺和恶性肿瘤的风险降低。人群中关于理想体重的推荐，可能需要权衡考虑各类疾病在人群中的流行水平和疾病负担的相对大小。

（北京大学公共卫生学院　李嘉琛　吕筠　李立明）