第3节　微小病变性肾病亚型及继发性微小病变性肾病

本节将简述微小病变性肾病的不同亚型和一些继发性微小病变性肾病。

一、微小病变性肾病合并急性肾衰竭

（一）病因和发病机制

临床上部分MCD患者可同时患有急性肾衰竭。其病因和发病机制尚未完全阐明。临床和实验研究结果表明，动脉硬化、高血压、老年患者、大量蛋白尿所致的低白蛋白血症及重度水肿是微小病变性肾病合并急性肾衰竭的危险因素，其原因可能是由于肾脏有效灌注下降而血流动力学代偿机制不足所致。

（二）病理

1.光镜

与原发性MCD相似，肾小球病变轻微或无病变，部分仅表现为局灶节段性轻度系膜细胞和基质增生，毛细血管腔不受影响（图8-3-1A）。约70%病例伴缺血性急性肾小管损伤、坏死，表现为近端肾小管不规则扩张、上皮细胞扁平化以及刷状缘减少或消失（图8-3-1B）。部分肾小管上皮细胞再生，有丝分裂增加，部分亦可见凋亡小体。剩余30%病例小管病变不明显。此外，由于尿蛋白含量和重吸收程度的不同，部分肾小管上皮细胞可见轻重不等的颗粒变性、滴状变性、空泡变性和脂肪变性。肾间质疏松水肿较明显（图8-3-1C）。肾血管壁增厚和动脉硬化，特别是在有高血压病史的老年患者更为明显。

2.免疫荧光

肾小球无免疫球蛋白和补体沉积，免疫荧光染色阴性。

3.电镜

肾小球内无电子致密物沉积。上皮细胞足突弥漫性融合、消失伴微绒毛变性。肾小球基底膜病变轻微。近端肾小管上皮细胞顶端微绒毛减少，细胞及基底侧连接疏松，细胞器数量减少。肾小管上皮细胞内质网扩张，溶酶体和吸收空泡增多，可见脂滴形成。

（三）鉴别诊断

主要与肾毒性药物（如非甾体抗炎药）引起的MCD伴肾功能不全相鉴别（见后文）。

（四）临床特点

主要发生在患有严重肾病综合征、高度水肿和有高血压病史的老年患者。急性肾衰竭可在无明显低血容量时发生，表现为少尿型和非少尿型。

（五）治疗及预后

经免疫抑制和利尿治疗后，大多数患者的肾功能在5～7周内恢复，少数出现不可逆的肾损伤。

二、微小病变性肾病合并弥漫性系膜细胞增多

微小病变性肾病合并弥漫性系膜细胞增多（diffuse mesangial hypercellularity，DMH）约发生在3%的儿童肾病综合征患者。ISKDC（International Study of Kidney Disease in Children）将DMH定义为：在2～3μm厚的肾组织切片中，每个系膜区系膜细胞数量超过4个并累及至少80%的肾小球。而SPNSG（The Southwest Pediatric Nephrology Study Group）则将其规定为75%的肾小球受累，并依系膜细胞增生程度分为轻度（每个系膜区有3个核）、中度（每个系膜区有4个核）及重度（每个系膜区≥5个核）。

（一）病因及发病机制

系膜细胞是肾小球内对各种刺激较易产生反应的固有细胞。系膜细胞对不同刺激（免疫复合物、大分子物质、缺氧等）均可产生增生反应。被激活和增生的系膜细胞可产生多种血管活性物质（组胺、五羟色胺等）和细胞因子（白细胞介素、细胞生长因子等），通过自分泌和旁分泌机制促进自身及其他细胞增生。

（二）病理

1.光镜

病变肾小球系膜区呈弥漫性增生，以系膜细胞增生为主，系膜基质亦有增生，依增生程度不同，可分为轻、中、重度。系膜增生可呈弥漫性分布，也可呈局灶性分布（图8-3-2A）。

2.免疫荧光（IF）

肾小球无免疫反应物沉积。部分病例系膜区可见低强度的IgM和C3沉积。

3.电镜（EM）

肾小球系膜细胞和系膜基质不同程度增生，足细胞足突弥漫性融合。少于一半的病例可见肾小球副系膜区少量电子致密物沉积（图8-3-2B）。肾小管间质的改变与肾小球病变及蛋白尿的多少有关。

（三）鉴别诊断

临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征的微小病变性肾病合并弥漫性系膜细胞增多的病例，需与系膜增生性狼疮性肾炎、轻度系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、C1q肾病以及急性感染后肾小球肾炎恢复期相鉴别。对于不足1岁的患儿，应注意排除遗传性疾病。根据完整的免疫病理和电镜检查资料，结合临床表现，一般不难鉴别。与MCD合并IgM肾病的区别见本节“三、微小病变性肾病合并IgM肾病”。

（四）临床特点

与单纯性MCD相比，合并弥漫性系膜细胞增多的MCD患者更容易发生血尿（89%，可以是肉眼血尿）和高血压（46%）。

（五）治疗及预后

与单纯MCD相比，MCD合并弥漫性系膜细胞增多治疗初期激素抵抗发生率较高，但远期疗效两者无明显差异。

三、微小病变性肾病合并IgM肾病

IgM肾病（immunoglobulin M nephropathy）是指微小病变性肾病伴系膜区IgM高强度沉积为主要特点的一组肾小球疾病。组织学上，IgM肾病肾小球结构基本正常。系膜区IgM高强度沉积（≥2+，范围0～3+）是IgM肾病确诊的必要条件，与系膜细胞的增生程度或系膜区有无电子致密物沉积无关。

（一）病因及发病机制

病因尚不明确。系膜区IgM沉积可以发现在MCD、系膜增生性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）病变的系膜区，其沉积的意义仍有待于进一步明确。有学者认为可能是由于系膜细胞的清除功能受损，导致非特异性循环血浆蛋白沉积，激活经典补体途径（包括C1q，C4和C2）所致。

（二）病理

1.光镜

肾小球无明显组织学改变，有时表现为系膜细胞和系膜基质不同程度增生（图8-3-3A）。

2.免疫荧光

系膜区IgM高强度沉积，2+或更强（图8-3-3B）。1/3以上的病例伴有C3沉积，极少数病例伴微量IgG、IgA和/或C1q节段性系膜区沉积。

3.电镜

除了肾小球毛细血管袢足突广泛融合，系膜区基质多有增多，并可见系膜区电子致密物沉积（图8-3-4）。

（三）鉴别诊断

应与IgA肾病、系膜增生性狼疮性肾炎和急性感染后肾小球肾炎恢复期等疾病鉴别。IgM肾病以系膜区IgM沉积为特点，伴或不伴C3沉积，电镜下足突融合，临床表现为肾病综合征。

（四）临床特点

儿童发病常见，多表现为肾病综合征。与单纯性MCD相比，IgM肾病患者高血压和血尿更常见，部分患者表现为血尿和轻度蛋白尿。

（五）治疗及预后

与MCD相比，IgM肾病患者治疗初期激素抵抗和激素依赖的发生率较高，占25%～50%。与FSGS相比，进展至慢性肾衰竭及肾移植后复发率较低。因此，确定能预测IgM肾病进展至FSGS的临床和病理因素尤为重要。1项研究显示，50%的IgM肾病合并高血压，36%发展为肾功能不全，23%进展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。与MCD相似，一些IgM肾病患者，在重复肾活检时发现FSGS。FSGS的出现是因为疾病本身进展所致还是初次肾活检时被漏诊尚不清楚。

四、微小病变性肾病合并IgA肾病

当肾病综合征患者具有MCD临床及病理特征，但免疫荧光肾小球有IgA和补体沉积，电镜下电子致密物在系膜区沉积，足突广泛融合，周围毛细血管壁无免疫复合物沉积，对糖皮质激素治疗敏感，称为MCD合并IgA肾病。这一特殊疾病类型是IgA肾病的亚型，还是IgA肾病合并MCD，亦或MCD合并IgA非特异性沉积尚存在争议。目前更倾向于该病变是一种双重肾小球疾病，即MCD合并IgA肾病（MCD-IgAN）。

（一）病因及发病机制

目前普遍认为，MCD合并IgA沉积是两种不同疾病同时发生或者相互重叠。支持上述观点的证据包括：①表现为轻度系膜增生的单纯IgA肾病，一般临床表现为轻度蛋白尿和血尿；只有伴内皮细胞增生、节段性硬化、新月体形成以及明显小管间质损伤时才表现为肾病综合征并且出现肾功能异常；②对糖皮质激素治疗敏感，复发率高，二线药（烷化剂、钙调磷酸酶抑制剂及MMF）治疗有效，很少进展至ESRD；③电镜下足突广泛融合。有学者报道13例IgA肾病合并MCD样改变的患者，对激素治疗高度敏感，复发率53.8%，随访5年无一例进展至ESRD。

（二）病理

1.光镜

肾小球系膜细胞轻度或无明显增生，系膜区基质可轻度增多，毛细血管内皮细胞无明显增生。肾小管管腔内可见红细胞管型（图8-3-5A）。

2.免疫荧光

IgA在肾小球系膜区呈粗大颗粒状或团块状弥漫性沉积，荧光强度为2+或更强（图8-3-5B），常伴C3沉积，少数可见IgG和IgM沉积。典型病例C1q阴性。

3.电镜

电镜下表现为足突弥漫性融合，系膜区电子致密物沉积，而内皮下或上皮下无沉积（图8-3-6）。

（三）鉴别诊断

主要与以肾病综合征为临床表现的单纯IgA肾病鉴别。后者表现为严重的肾小球增生或硬化，免疫沉积物累及肾小球毛细血管壁。

（四）临床特点

10岁以下儿童多见，其他年龄段亦可见，男女比例3：1。所有患者均表现为肾病性蛋白尿，50%患者出现血尿，25%患者合并上呼吸道感染，偶见肉眼血尿，急性肾小管损伤要重于MCD。与单纯MCD相比，MCD合并IgA肾病蛋白尿持续时间较长，血浆白蛋白浓度较低，可能导致较严重的肾小管损伤，但对远期预后没有影响。

（五）治疗及预后

IgA沉积是肾功能受损的危险因素，预示疾病复发率增加。大多数患者激素治疗后肾病综合征可迅速缓解，肾脏预后良好。但也有报道认为预后不确定。与MCD相比，降低MCD-IgAN的复发率需加用免疫抑制剂。

五、药物导致的微小病变性肾病

既往有使用肾毒性药物史，经肾活检证实为MCD的肾病综合征患者。最常见的药物是非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），此外，锂制剂、干扰素、皮肤增白剂及帕米膦酸钠亦可诱发。停药后数周肾病综合征可自行缓解。

（一）病因及发病机制

非甾体抗炎药导致的肾脏MCD，与药的剂量无关，其损伤机制可能是非甾体抗炎药导致肾小球电荷屏障的损伤致使肾小球滤过膜通透性增加。足突弥漫性融合提示药物可能对足细胞有直接毒性作用。目前，其详细机制还需进一步研究。

除非甾体抗炎药外，其他药物也可导致MCD，如治疗丙型肝炎病毒的干扰素α及治疗恶性黑色素瘤的干扰素β。由于低蛋白血症导致的肾灌注不足以及NSAIDs抑制前列腺素等血管舒张剂，可以导致缺血性急性肾小管损伤。

（二）病理

1.光镜

与特发性MCD类似，肾小球正常或轻度异常。可伴有急性肾小管损伤，可见肾小管上皮细胞刷状缘脱落、细胞扁平、管腔扩张。肾间质水肿以及淋巴细胞浸润。急性肾小管坏死或急性间质性肾炎可有少量嗜酸细胞浸润（图8-3-7A）。严重者可出现急性肾功能衰竭。

2.免疫荧光

肾小球无免疫球蛋白和补体沉积。

3.电镜

肾小球可见足细胞足突广泛融合，微绒毛化（图8-3-7B）。肾小管可见部分有萎缩，间质有多量炎症细胞浸润。

（三）鉴别诊断

主要与特发性MCD相鉴别。药物诱发的MCD可伴有类似于急性间质性肾炎的药物过敏反应。停用肾毒性药物后症状缓解或消失，未接受激素治疗的患者，在停止使用肾毒性药物8周之后，如肾病综合征仍持续存在，则支持特发性MCD的诊断。

（四）临床特点

药物导致的肾脏损伤病理仅表现为MCD的患者其发病率非常低，肾病综合征是其主要的临床表现，常伴有肾小管损伤引起的急性肾功能下降。NSAIDs诱发的MCD主要发生于老年患者（平均年龄65岁）。发病时NSAIDs的平均使用时间为11个月，但也可在用药数年后发生。部分患者表现为肾病综合征和急性肾衰竭。少于20%患者出现过敏现象（如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多），可能与NSAIDs的抗炎特性有关。

（五）治疗及预后

蛋白尿和肾功能不全通常在停药后2～8周内恢复。激素治疗可以加速症状缓解和恢复。但是应避免再次使用NSAIDs，以免再次复发。

六、淋巴瘤及其他肿瘤所致微小病变性肾病

（一）病因及发病机制

恶性淋巴瘤或其他肿瘤以多种方式影响肾脏功能，①肿瘤直接压迫输尿管造成梗阻或直接浸润肾实质；②恶性血液肿瘤的肿瘤细胞直接侵入肾脏组织；③自身免疫机制及T淋巴细胞功能障碍引起肾小球滤过屏障障碍，如T细胞向Th2表型极化；④一些淋巴瘤或实体肿瘤中B细胞参与了其致病过程，如套细胞淋巴瘤中B细胞、单克隆蛋白参与肾脏损伤。

（二）病理

1.光镜

肾小球未见明显改变，或伴有局灶节段性系膜增生，肾小管间质无明显病变。

2.免疫荧光

肾小球无免疫球蛋白及补体沉积。

3.电镜

肾小球最突出的形态学特征是足细胞足突广泛融合，微绒毛化，未见电子致密物沉积。

（三）临床表现

恶性肿瘤患者的肿瘤抗原可导致肾小球病变，约11%肾病综合征患者与肿瘤相关，60岁以上肾病综合征患者比率甚至可增加到22%，常见的是膜性肾病，MCD少见。大多数MCD病例与淋巴瘤相关，最常见的是霍奇金淋巴瘤，0.4%霍奇金淋巴瘤患者可发生MCD。肾病综合征和霍奇金淋巴瘤常同时诊断，或一些患者先诊断为肾病综合征，进而诊断霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤治疗有效时，蛋白尿可迅速下降，霍奇金淋巴瘤复发时肾病综合征亦复发。非霍奇金淋巴瘤、白血病或其他淋巴组织增生性疾病以及某些实体肿瘤（如支气管癌、胸腺瘤等）所致肾脏损伤也可表现为MCD。

（四）诊断及治疗

在大多数病例中，肾病综合征先于（6个月之内）或发生在接近癌症诊断的时间。出现下列情况可考虑诊断由肿瘤导致的MCD：①没有任何其他病因；②肾病综合征发生在癌症诊断之前或之后的6个月内；③蛋白尿减少与癌症治疗有关或癌症复发与蛋白尿增加有关；④肾活检病理类型表现为MCD。

MCD继发于肿瘤，其原发病的治疗是关键。原发肿瘤经治疗缓解后，部分肾病综合征患者甚至无免疫抑制治疗临床症状即可缓解。

七、蜂蜇伤、超敏反应及自身免疫性疾病所致微小病变性肾病

（一）病因及发病机制

蜂蜇伤的发病机制可能与蜂毒素对人体的毒害作用及机体的过敏反应有关，但是其具体发病机制目前尚不清楚。

（二）病理

蜂蜇伤、超敏反应及自身免疫性疾病等引起的肾脏MCD与原发性MCD病理表现无明显差别。

（三）临床表现

蜂毒成分较为复杂，蜂蛰伤可导致人体多脏器功能损害，临床以肾损伤最常见，心脏和肝脏次之。蜂毒肾损伤主要表现为急性肾小管坏死、急性肾小管间质性肾炎；合并MCD时出现肾病综合征，但其临床发生率很低。

（四）诊断及治疗

蜂毒与肾病综合征发病之间存在着密切的时间关系，病理表现为MCD的患者临床表现与原发性MCD患者临床表现相似，对类固醇治疗敏感，随访后未发现复发。

附：肾小球轻微病变

肾小球轻微病变（glomerular minor/minimal lesion）是指一组临床表现为镜下血尿或无症状蛋白尿、病变轻微的肾小球疾病。对于一些缺乏免疫病理学检查和电镜检查，而只有光镜下表现为肾小球病变轻微或基本正常，或轻微系膜增生性肾小球肾炎、Ⅰ期膜性肾病以及继发性病变轻微的肾小球病，这时诊断的肾小球轻微病变只是一个尚未终结的病理形态诊断。建议尽可能不用此名称。

（赵景宏　李芙蓉　白晓燕　周新津）