第4节　C1q肾病

C1q肾病（C1q nephropathy）是一种在肾小球系膜区以C1q沉积为主的肾小球疾病，主要依据免疫病理进行诊断。临床表现为肾病范围的蛋白尿或肾病综合征，可伴有血尿、高血压、肾功能不全；光镜下呈微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化，或表现为各种增生性肾小球肾炎；诊断需排除同样伴有明显C1q沉积的疾病，如系统性红斑狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎及乙型肝炎病毒相关性肾炎；因对糖皮质激素依赖或抵抗，需联合免疫抑制剂治疗，但治疗反应差。

一、流行病学

C1q肾病是一种较为少见的肾小球疾病，可见于任何年龄和性别的患者。研究报道，C1q肾病在行肾活检患者中占0.2%～2.5%，在行肾活检儿童中占2.1%～9.2%；也有报道最高比例占16%，在临床表现为肾病综合征和持续性蛋白尿的患者中占16.5%。C1q肾病在儿童和年轻人中多见，比成人发病率高，平均发病年龄为17.8岁，在男性和女性人群中发病率相同。

二、病因及发病机制

C1q是正常健康人血液循环中的一种蛋白质，是补体C1多聚体复合物中分子量最大的一个亚基。因在起始阶段C1q与抗体Fc段相结合，使C1q构型发生改变，从而依次活化C1r、C1s，活化的C1s分别使C4、C2裂解，裂解物结合形成C5转化酶，在级联激活反应作用下形成攻膜复合物，最终启动补体经典激活途径。因此，C1q是补体经典激活途径中重要的启动分子。

C1q肾病的发病机制至今未完全阐明。普遍认为，C1q通过与肾小球抗原-抗体复合物的结合，引起补体经典途径的激活为C1q肾病可能的发病机制。由于C1q能够识别抗体Fc段的补体结合位点，与之结合开始启动并激活补体，而抗体Fc段则存在于抗原与IgM或部分IgG亚基结合形成的抗原-抗体复合物（免疫复合物）中，因此人们推测，C1q肾病系膜区C1q的沉积可能是由于C1q与系膜区的IgM或IgG抗原-抗体复合物相结合而导致，故C1q肾病除高强度的C1q在系膜区沉积外，还可见少量的IgM、IgG的沉积。当正常血液循环中C1q沉积于肾组织，顺序活化C1启动补体经典途径，激活免疫系统，引起肾小球炎症反应，导致大量蛋白从尿液中排出。

另外，C1q受体也存在于多种细胞中，如巨噬细胞、淋巴细胞及肾小球内皮细胞和系膜细胞，也可与DNA、RNA及脂多糖等相结合，这种直接的关联也可以导致肾小球损伤。

目前对于C1q肾病是否为独立疾病仍有争议。由于电镜表现为足突的广泛融合，大多数研究认为C1q肾病可能是微小病变肾病或局灶节段性肾小球硬化症的一种“变异”；也有人认为光镜表现为增生性病变的C1q肾病是由免疫复合物介导；近年也有学者通过重复肾活检发现，即使C1q肾病患者肾组织沉积的C1q已清除，也不能逆转肾脏损伤的进展。因此，C1q肾病是独立的一种临床病理类型还是一个更复杂的疾病过程，仍有待于进一步的研究和探讨。

三、病理

（一）光镜

1.肾小球

光镜下呈多样化：①微小病变：肾小球病变轻微，或仅见节段系膜区轻度增宽；②局灶节段性肾小球硬化：肾小球呈局灶节段性硬化性病变（图9-4-1A），可见塌陷型、细胞型和非特异型三种亚型；③增生性肾小球肾炎：常见肾小球局灶或节段性、轻重不等的系膜区增宽，系膜细胞增生和基质增多，也可见膜增生性病变、膜性病变、毛细血管内增生性病变等。另外也出现其他病理类型的报道，如表现为新月体性肾小球肾炎。

2.肾小管间质

可病变轻，亦可在硬化的肾小球区域出现肾小管萎缩、基膜增厚；肾间质增宽，单个核细胞浸润，以淋巴单核细胞为主，或出现肾间质纤维化。

3.血管

无特异性，可表现为血管慢性病变，如动脉内膜纤维样增厚，细动脉壁透明变性等。

（二）免疫荧光

免疫荧光见肾小球系膜区有高强度C1q为主的沉积，可伴或不伴毛细血管袢沉积，呈颗粒样、团块样。以高强度C1q在系膜区为主的沉积作为C1q肾病重要的诊断依据（图9-4-1B）。

C1q沉积的强度一般≥2+，呈弥漫性分布，可伴有少量IgM（占58%）、IgG（占48%，以IgG1及IgG3阳性率较高，IgG4阳性率低）、IgA（占34%）及C3（占60%）、C4（占25%）沉积，但荧光强度均不超过C1q。也有30.6%以增生性肾炎为病理表现，免疫荧光呈现“满堂亮”，但仍以C1q沉积为主。

（三）电镜

电镜下可见系膜区为主的高密度电子致密物沉积，这也是C1q肾病诊断的必要条件。内皮或上皮下电子致密物罕见（图9-4-1C）。当光镜下微小病变型肾病或局灶节段性肾小球硬化时，电镜下还可见足突弥漫融合；以增生性病变为主时可见足突呈节段融合。

四、临床表现

C1q肾病临床表现无特异性，表现可多样。蛋白尿为主要临床表现，以肾病范围的蛋白尿或肾病综合征最常见，病理改变以足细胞损伤为主；可伴血尿，或有以单纯镜下血尿或肉眼血尿为临床表现；病理改变为新月体性肾小球肾炎时，临床表现为急进性肾炎快速进入ESRD；可伴有高血压、肾功能不全、高胆固醇血症。目前也发现与病毒感染或类风湿关节炎相关的继发性C1q肾病的个案报道。

五、诊断与鉴别诊断

（一）病理诊断

1985年，Jennette和Hipp将C1q肾病定义为免疫荧光染色以系膜区高强度C1q沉积，可伴有或不伴有其他荧光沉积；临床上缺乏系统性红斑狼疮的临床表现和血清学证据。此C1q肾病的诊断标准目前仍沿用至今。

肾活检仍然是诊断C1q肾病唯一的手段，免疫病理检查是确诊C1q肾病的重要依据。按免疫荧光强度（阴性～++++）为标准，可见在肾小球系膜区有高强度C1q为主的沉积，C1q沉积强度一般≥2+，呈弥漫性分布，可伴有少量的IgM、IgG、IgA及C3、C4沉积，但荧光强度不超过C1q，且除外系统性红斑狼疮性肾炎等其他伴有C1q沉积的疾病，即可诊断为C1q肾病。

（二）鉴别诊断

1.微小病变、局灶节段性肾小球硬化症

C1q肾病的病理改变可表现为微小病变或局灶节段性肾小球硬化症，鉴别主要根据免疫荧光和电镜检查，通常可以做出鉴别。

2.系统性红斑狼疮性肾炎

C1q肾病在临床上诊断率不高，这是因为C1q肾病在组织学表现上与系统性红斑狼疮性肾炎非常相似，因此，诊断C1q肾病首先要与同样伴有高强度C1q沉积的狼疮性肾炎相鉴别。后者具有系统性红斑狼疮的临床表现，抗核抗体和ds-DNA阳性，病理上免疫荧光除C1q沉积外，一般呈现“满堂亮”，光镜及电镜可见多部位嗜复红物（即电子致密物）沉积。在临床上，必须首先除外伴有C1q沉积的系统性红斑狼疮性肾炎才可考虑C1q肾病的诊断。

3.乙型肝炎病毒相关性肾炎

也可伴有系膜区高强度C1q沉积，但其病理上多以膜性肾病和膜增生性肾炎为主，最主要的鉴别要点是血清中乙型肝炎病毒相关抗原阳性，尤其是在肾组织上直接检测到乙型肝炎病毒抗原的沉积。

4.Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎

临床上多伴有血尿、血清补体降低；光镜下系膜细胞和基质重度增生，沿内皮细胞下向毛细血管壁广泛插入，基底膜弥漫双轨征形成，电镜可见除系膜区外内皮下的电子致密物沉积，而免疫荧光以C1q系膜区高强度的沉积为主仍然是主要的鉴别要点。

5.IgA肾病

也是依靠病理诊断的肾小球疾病，也可伴有C1q系膜区沉积，因此二者需要鉴别。IgA肾病通常表现为肉眼血尿或镜下血尿，尿蛋白可阴性或至肾病综合征范围，病理可见以IgA系膜区沉积为主，不管是沉积部位或强度都应强于其他免疫球蛋白（IgM及IgG），并且可伴有补体C3沉积，当伴有C1q沉积且强度>++时，应排除继发性肾小球病。而C1q肾病中也可伴有少量IgA沉积，但强度及沉积范围都不应超过C1q。

六、治疗

C1q肾病的治疗缺乏循证医学证据，尚无有效的治疗方案，目前治疗主要依据肾穿刺病理光镜结果采取个体化的治疗方案为主。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗仍然是最主要的治疗方案。对于肾病综合征患者可给予此方案，但只有少数患者可缓解，绝大多数患者表现为糖皮质激素依赖或抵抗，这也使得C1q肾病有别于常见的微小病变和局灶节段性肾小球硬化，C1q肾病对激素的耐药与病理类型无关。并发急性肾衰竭患者必要时需透析治疗；慢性肾衰竭患者予以透析治疗或肾移植等。此外，应予以低钠饮食、利尿消肿、抗凝预防血栓形成等对症治疗。而在儿童C1q肾病治疗中普遍认为，如果临床表现为孤立性镜下血尿可密切随访观察，出现蛋白尿时首先予以激素治疗，激素耐药型或反复复发的患儿需评估后加用免疫抑制剂治疗。目前用于C1q肾病临床治疗的药物如下。

（一）糖皮质激素

C1q肾病初始治疗的首选药物。泼尼松1mg/（kg·d）顿服，最大剂量60mg/d，起始足量，缓慢减量，绝大多数患者表现为糖皮质激素依赖或抵抗。

（二）免疫抑制剂

依病理类型需要或激素抵抗时治疗C1q肾病的联合用药，包括环磷酰胺、雷公藤多苷、环孢素A、吗替麦考酚酯和他克莫司等。

（三）利妥昔单抗

利妥昔单抗成功治疗C1q肾病也有报道。其作用靶点为B细胞表面抗原分子CD20，通过影响B淋巴细胞的增殖和分化而发挥免疫调节作用。一系列小型研究表明，对于激素依赖或抵抗的C1q肾病患者应用利妥昔单抗治疗，能够获得更好的临床缓解。可能原因是由于抑制了与C1q结合的病理性免疫球蛋白的产生或与在肾小管间质及系膜区浸润的B细胞相结合。

（四）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

降低蛋白尿，降低血压，减轻肾小管间质损伤。

（五）他汀类药物

使用他汀类药物适当的控制高胆固醇血症，可通过减少炎症因子、脂质毒性和血管通透性因子，并增强机体对免疫抑制剂（如糖皮质激素、环孢素A）的反应等多种机制治疗肾病综合征。最新研究报道可通过使用他汀类药物、低密度脂蛋白血液清除疗法可成功治疗C1q肾病。

（六）中医药

中医药通过“清热养阴”的中医理论可减少糖皮质激素的副作用。在C1q肾病的临床治疗中加用昆明山海棠、雷公藤多苷等具有免疫调节作用的中药，尤其对糖皮质激素抵抗患者的治疗有辅助作用。

七、预后

C1q肾病预后虽然与肾脏病理类型相关，但是目前缺乏大样本的统计学证据，故预后结论不一。研究报道有C1q沉积的微小病变性肾病，虽然对激素敏感，预后较好，但是复发率较高。部分病例报道C1q肾病可迅速进入CKD，甚至ESRD需要肾脏替代治疗，尤其是病理表现为局灶节段性肾小球硬化。表现为肾病综合征但激素抵抗的大多数年龄较大的儿童和青少年，长期预后较差。

（俞　敏）