第2节　继发性膜性肾病

在原发性膜性肾病中，上皮下免疫复合物中的抗原位于足细胞，抗原抗体在足细胞表面形成免疫复合物，即所谓的原位免疫复合物形成。而继发性膜性肾病中上皮下沉积的免疫复合物通常来自循环。继发性膜性肾病占20%～30%，儿童患者相对少见。

一、病因及发病机制

继发性膜性肾病多继发于一些病因明确的全身系统性疾病，常见的病因包括：①自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、原发性干燥综合征等；②肿瘤，如来自上皮的恶性肿瘤（肺癌、前列腺癌、胃癌、肠癌），或淋巴造血肿瘤霍奇金淋巴瘤等；③感染，如乙型肝炎病毒感染、梅毒、血吸虫感染等；④药物/重金属，如NSAIDs、青霉胺、氯吡格雷、卡托普利、非诺洛芬等，重金属如汞、金等。继发性膜性肾病患者常存在循环免疫复合物。例如，在乙型肝炎相关性膜性肾病中，免疫复合物中的抗原为乙型肝炎病毒抗原；在肿瘤相关性膜性肾病中，可以检测到肿瘤特异性抗原如CEA等。有时肿瘤表达的抗原可能与足细胞固有抗原相一致或类似。有研究者报道，胆囊癌患者的肿瘤组织表达了THSD7A，诱导抗体产生，而该抗体可能通过分子模拟等机制，再识别足细胞表面固有抗原，从而诱发膜性肾病。部分病例其病理改变与继发性膜性肾病相似，但病因不明确，又称为不典型膜性肾病。

二、病理

（一）光镜

继发性膜性肾病患者肾小球主要病变为毛细血管袢基底膜广泛增厚，僵硬，与原发性膜性病变相似。同时常伴有系膜细胞和/或内皮细胞增生，基质增多（图10-2-1A）。Masson染色除毛细血管袢基底膜上皮下见嗜复红物质沉积外，系膜区或内皮下沉积亦见嗜复红物质沉积。六胺银染中可观察到基底膜增厚及钉突形成，或可形成较明显的双轨样改变。部分继发性膜性肾病中，可见肾小球内较明显的炎细胞浸润。原发膜性肾病少有新月体，如新月体较多，尤其是基底膜断裂或纤维素样坏死，高度提示为继发性膜性肾病。如观察到微血栓或动脉内膜炎或坏死等，亦应注意排除继发可能。

（二）免疫荧光

继发性膜性肾病亦可观察到IgG和C3在上皮下细颗粒样沉积。但与原发性膜性肾病不同的是，其颗粒大小更不均一，有时局灶/节段性分布，系膜区也常见阳性（图10-2-1B）。继发性膜性肾病免疫荧光中C1q常为阳性。但PLA2R几乎阴性，部分自身免疫性疾病引起的继发性膜性肾病可出现各种免疫球蛋白及补体染色均阳性。IgG和C3在内皮下/小管基底膜/间质血管沉积，如在V型狼疮性肾炎等（图10-2-2A）。此外，继发性膜性肾病中IgG亚型与原发性膜性肾病并不完全一致，原发性膜性肾病常以IgG4为主，而继发性膜性肾病则常以IgG1和IgG2/IgG3为主。肿瘤所导致的膜性肾病中主要是IgG1/IgG2。

（三）电镜

肾小球毛细血管袢基膜上皮下观察到电子致密物沉积和足突广泛融合，电子致密物的形态和基底膜的反应性增生可不一致；系膜区或内皮下亦可观察到电子致密物沉积（图10-2-2B）。少数继发性膜性肾病如V型狼疮性肾炎中可见肾小管基底膜或间质血管壁电子致密物沉积。

三、常见的继发性膜性肾病

（一）自身免疫性疾病相关膜性肾病

系统性红斑狼疮（SLE）是继发性膜性肾病的最常见病因。大约10%～20%的SLE患者肾活检证实为V型狼疮性肾炎，即膜性肾病样改变。病理形态上膜性狼疮性肾炎肾组织免疫复合物沉积广泛，除肾小球各部位外，肾小管间质和血管也可观察到多种免疫球蛋白和补体沉积，即常说的“满堂亮（full house）”。光镜下肾小球毛细血管袢管壁弥漫增厚，节段性系膜细胞增生和基质增多，有时可观察到毛细血管内细胞增多或明显的炎细胞浸润或新月体或纤维素样坏死等。间质往往可观察到活动性炎细胞浸润。电镜下发现电子致密物多部位沉积，有时可在上皮细胞胞浆和内皮细胞胞浆中观察到特殊结构（图10-2-2C）。

类风湿关节炎患者常常接受金制剂和青霉胺治疗，这两类药物均可诱导药物相关性膜性肾病。至于类风湿关节炎能否直接导致膜性肾病目前尚有争议。但目前已有多例未接受上述药物治疗的类风湿关节炎患者同时合并有膜性肾病的报道，在接受肾活检的类风湿关节炎患者中约17%患者为膜性肾病。混合性结缔组织疾病和干燥综合征亦可诱导继发性膜性肾病。

（二）感染相关性膜性肾病

最常见的病因是乙型肝炎病毒和梅毒。对乙型肝炎流行区域的儿童膜性肾病患者而言，继发性膜性肾病首先需除外乙型肝炎相关性膜性肾病。许多此类患者是无症状乙型肝炎患者，缺乏活动性肝炎病史。血清转氨酶正常或仅轻度升高，血清标志物往往提示HBsAg、HBeAg和HBcAb阳性。在肾小球沉积的主要是HBeAg及带正电荷的HBeAb，有时亦可检测到HBsAg或HBcAg（图10-2-3）。HBV感染患者中最常见的肾脏病理改变是膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎。与HBV相关性膜性肾病不一致的是，HCV相关性膜性肾病仅个别文献报道在上皮下免疫复合物中观察到病毒样颗粒或检测到HCV相关抗原，有学者认为可能是原发性膜性肾病与HCV感染共存。

先天性和继发性梅毒与膜性肾病的关系已经得到较好的确认。此类患者常可通过免疫荧光法在肾小球内检测到梅毒抗原。通过抗原抗体洗脱法，发现肾小球内存在针对梅毒特异性抗原的抗体。同样的，积极治疗梅毒本身即可获得蛋白尿的缓解。此外，亦有多种寄生虫感染诱导继发性膜性肾病的报道。

（三）肿瘤相关性膜性肾病

成人膜性肾病患者约5%～20%患者可能合并恶性肿瘤，特别是年龄超过65岁患者。通常为上皮细胞来源的恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌或肠癌等，或血液系统肿瘤如慢性淋巴细胞性白血病等。良性肿瘤则相对少见。

肿瘤相关性膜性肾病的发病机制可能与肿瘤相关抗原沉积在上皮下，形成免疫复合物，激活补体并导致上皮细胞和肾小球基底膜受损。

膜性肾病多见于老年，因此，膜性肾病患者若发现肿瘤，并不完全表明膜性肾病继发于肿瘤。应采用相应的免疫组化染色证实膜性病变与肿瘤相关。

（四）药物相关性膜性肾病

汞、金、青霉胺可引起膜性肾病，接受青霉胺治疗的患者膜性肾病发生率高达7%。其他药物特别是非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）亦可引起膜性肾病。1项125例膜性肾病的研究表明，29例患者曾接受过NSAIDs治疗，其中13例膜性肾病患者高度怀疑与NSAIDs相关。患者通常在接受相关药物治疗6～12个月后，出现蛋白尿，也有3～4年后才发生膜性肾病的报道。中断药物治疗后，部分患者膜性肾病缓解。目前药物引起膜性肾病的机制尚不清楚，有研究表明可能与遗传相关。

（五）伴抗肾小管基底膜抗体阳性的膜性肾病

该病罕见，多见男性患儿，起病时多小于5岁。且可能存在家族聚集性。肾活检标本中除有膜性肾病病理形态改变外，还可观察到抗肾小管基底膜抗体线样沉积于基底膜，特别是在近端肾小管。研究表明，抗肾小管基底膜抗体的抗原是一种相对分子质量约58 000的小管基底膜糖蛋白，是肾小管基底膜的非胶原部分。主要表达在近端肾小管基底膜，并不表达在肾小球基底膜。这类患者临床主要表现为肾病综合征，部分患者开始肾活检时诊断膜性肾病，未观察到抗肾小管基底膜抗体阳性，随后血清ELISA检测提示抗肾小管基底膜抗体阳性。随访中出现肾小管功能障碍和抗小管基底膜抗体。

光镜下肾小球改变似继发性膜性肾病，除了肾小球毛细血管袢基膜上皮下电子致密物沉积，基底膜增厚外，同时伴节段性系膜细胞增生。常见肾小管破坏及萎缩，小管基底膜增厚，间质单个核细胞浸润及小管炎。血管常无特征性改变。

免疫荧光显示IgG和C3颗粒样、非线样沿肾小球毛细血管袢沉积，偶尔也可见IgA、IgM或C1q的沉积。在肾小管基底膜则可观察到IgG线样沉积，伴或不伴C3的沉积，如果肾小管基底膜仅有C3沉积，则往往非特异性。

电镜下除膜性肾病改变外，还可观察到肾小管基底膜增厚，但缺乏电子致密物沉积。

此类患者临床表现为肾病综合征，镜下血尿亦较常见。还可出现近端肾小管功能障碍或Fanconi综合征或慢性间质性肾炎。治疗主要依靠激素和免疫抑制剂，疗效尚不明确。有肾小管功能障碍者预后更差。多在幼年时即进入ESRD。

（刘少军　谢琼虹　郝传明）