第3节　继发性膜增生性肾小球肾炎

一、病因及发病机制

MPGN多数病例为继发性病因引起。其中尤以继发性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎多见，可继发于多种系统性疾病，如自身免疫性疾病、感染性疾病、补体紊乱相关性疾病等（表11-3-1）。

如表11-3-1所见，引起继发性MPGN的原因主要有三类：

（一）免疫复合物沉积介导的继发性MPGN

与原发性MPGN相似，体内抗原抗体免疫复合物随着血液循环沉积于肾小球毛细血管壁及系膜区，同时激活补体、释放各种炎性介质，损伤肾小球。这类病变主要见于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。自身免疫疾病患者血液中有各种高浓度的自身抗体，并与相应抗原分子结合形成循环免疫复合物，进一步激活补体系统。因此在这类相关性肾炎中总是可以发现免疫复合物在肾小球的多个部位（系膜区、内皮下和上皮下）沉积，甚至沉积在肾小管基膜等。光镜下Ⅳ型狼疮性肾炎有MPGN病理改变；乙型肝炎、丙型肝炎等感染性疾病中也常表现为继发性膜增生性肾小球肾炎的病理改变。成人乙型肝炎病毒相关性肾炎中的抗原以HBsAg为多，其形成的免疫复合物分子量相对较大，并发现其与肾小球基底膜板层内侧亲和力较强，故免疫复合物多沉积于肾小球系膜区和内皮下，形成MPGN。而丙型肝炎病毒感染引起B细胞反应性增生，从而病毒蛋白与血中单克隆轻链结合，导致混合性冷球蛋白血症相关肾病，并产生大量免疫复合物在肾脏沉积，也表现为继发性MPGN。其他血液肿瘤也以相似发病机制而易发MPGN病理改变。

（二）补体介导的MPGN

这是一类由体内补体系统异常调节和激活、或补体旁路途径异常激活而产生的肾小球病变，包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎（详见第12章）。此外，MPGN还与机体补体缺陷有关，故可在遗传性补体缺陷病等患者中形成MPGN改变。

（三）其他

这类病例免疫荧光检查阴性，严格讲不属于免疫复合物介导的MPGN，但病理形态类似MPGN，如血栓性微血管病，放射性肾炎、镰刀状细胞病和药物等。其机制各不相同，多与肾小球系膜细胞或内皮细胞直接受损、激活增生等机制有关。

二、病理

继发性MPGN的病理改变与原发性MPGN基本相似。但在此基础上，又可出现相关疾病的一些特殊改变，需仔细观察，并结合临床及实验室检查进行鉴别。狼疮性肾炎引起的MPGN，实验室检查有血清自身抗体升高，荧光呈满堂亮，电子致密物沉积在系膜区、内皮下到上皮下多个部位。有时可发现一些指纹结构、管网状结构、血管壁纤维素样坏死、微血栓等。乙型肝炎病毒相关性肾炎引起的MPGN，除了内皮下和系膜区，常有上皮下较多电子致密物沉积，钉突形成，有时还可在上皮细胞内找到病毒颗粒。在冷球蛋白血症相关的MPGN，常伴有毛细血管内微血栓形成，荧光可有单克隆免疫球蛋白阳性。电镜下系膜区和内皮下除了有多少不等电子致密物沉积，还可找到特殊的结晶样结构包括晶格样、微管样、指纹状或纤维状等（图11-3-1）。实验室检查血清冷球蛋白阳性。

值得注意的是，与特定疾病的关联并不一定等于因果关系，在解释这些关联研究时仍须谨慎。基于多数病因明确的继发性MPGN有专门章节进行叙述，本节仅描述一些引起继发性MPGN的少见疾病。

三、少见的继发性MPGN

（一）感染与继发性MPGN

除丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒外，其他多种形式的慢性传染病都与Ⅰ型和Ⅲ型MPGN有关。最常见的是持续性慢性细菌感染，特别是葡萄球菌感染。继发于心内膜炎和受感染的心室分流器的肾小球肾炎通常表现为MPGNⅠ型。表皮葡萄球菌是最常见的病原体（约占所有分流感染的75%），与感染的心室分流术相关的肾小球肾炎，已有150多例报道，组织学改变与MPGN Ⅰ型相似。肾小球发现以IgM（84%）、IgG（66%）和C3（94%）为主的沉积物。更换感染的分流通路后，临床表现可以消失。流行性肾病（nephropathia epidemica）是由普马拉-汉坦病毒引起的肾综合征出血热的一种轻型病症。肾活检形态学通常表现为急性小管间质性肾炎，肾小球仅有非常轻微的非特异性系膜性改变。但Mustonen等报道12例流行性肾病的恢复期有10例患者表现为MPGNⅠ型，其中5例显示肾小球内明显的中性粒细胞浸润，C1q、C3、IgG和IgM的毛细血管壁上呈颗粒状沉积。大量C1q和C3在肾小球沉积以及低补体血症与经典补体途径的激活相关。莱姆病是由蜱传播的伯氏疏螺旋体引起的一种多系统疾病，MPGNⅠ型已在少数莱姆病患者中被报道。动物实验已证实伯氏疏螺旋体感染会诱发狗的MPGN。

（二）α抗胰蛋白酶缺乏症相关肾病

本病少见。但在α抗胰蛋白酶缺乏症患者中已观察到多种免疫复合物介导的肾小球肾炎，以MPGNⅠ型最常见。例如，3例均死于肝硬化的α抗胰蛋白酶缺乏症（蛋白酶抑制剂ZZ型）的患儿，尸检发现他们同时患有Ⅰ型MPGN。临床表现少尿、血尿和肾功能异常，光镜显示MPGN样改变。其中一例电镜检查可见肾小球系膜区和内皮下沉积物。IF显示IgG、IgA、IgM、C3和C4沿肾小球毛细血管壁颗粒状沉积。并在肾小球毛细血管中检测到α抗胰蛋白酶表达。α抗胰蛋白酶缺乏在肾小球病变中的作用是有争议的。降低α抗胰蛋白酶水平对蛋白水解酶的抑制作用无效，可能导致肺外组织损伤。有人认为，异常的等位基因PIZ蛋白可能作为抗原，导致循环免疫复合物的形成和肾脏损伤。在1例23岁严重α抗胰蛋白酶缺乏的妇女接受肝移植后，GBM内皮下出现异常的等位基因PIZ蛋白，并伴有肾病综合征和肾功能的好转，支持了上述假设。

（三）肿瘤和单克隆丙种球蛋白病相关肾病

研究显示多种肿瘤与Ⅰ型MPGN有关。包括食管癌、胃癌、肺癌、肾癌和膀胱癌等。其中最常见的相关肿瘤是B淋巴细胞肿瘤，以及其他产生单克隆免疫球蛋白的B淋巴细胞异常。在意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）、低级别B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤病例中，已有Ⅰ型和Ⅲ型MPGN病例的报告。在一项回顾性单中心研究中，68例没有明显的自身免疫或慢性感染过程的Ⅰ型MPGN患者，其中28例（41%）有血清和/或尿免疫电泳确定的单克隆丙种球蛋白。在另一项与单克隆IgG沉积相关的增生性肾小球肾炎病例研究中，病变类似于免疫复合物介导的肾小球肾炎，其中57%为MPGN。免疫荧光下可见单一型轻链和单个重链亚类（最常见的是IgG-κ）的沉积物表达。需要强调的是，如果不常规进行轻链染色，就无法将单克隆IgG引起的MPGN与免疫复合物介导的MPGN区分开来。大约30%患者血清单克隆免疫球蛋白检测阳性。大多数患者出现肾病范围蛋白尿和血尿、伴或不伴肾功能不全。另外，具有单克隆免疫球蛋白沉积的MPGN应与具有单克隆免疫球蛋白沉积的冷球蛋白血症肾病或免疫触须样肾小球病区别开来，三者都可以通过光镜观察到与MPGN相似的形态学改变。单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）可由轻链（通常是κ）、重链（通常是截短的γ）或两者共同引起。光镜下，MIDD通常比原发性MPGN具有更多的结节性。免疫荧光下，可见单克隆免疫球蛋白线样沉积；电镜下，可见颗粒性而非微管状沉积物。冷球蛋白血症肾病肾小球改变在膜增生基础上，常伴有微血栓。血清检查有冷球蛋白。电镜下肾小球内发现特异性的结晶样结构。而免疫触须样肾小球病在电镜下通常具有特征性的平行排列的微管结构，光镜下没有透明血栓，血清中没有冷球蛋白。

（朱敬凤　邢昌赢　吴　俊　张志刚）