第九章　中枢性过度睡眠

一、概述

中枢性过度睡眠（hypersomnias of central origin）是由中枢神经系统功能障碍引起的以过度睡眠为特点的一类疾病。这种过度睡眠不是由睡眠呼吸障碍、昼夜节律紊乱或者其他引起夜间睡眠紊乱的因素引起。即使有些患者存在夜间睡眠障碍，但其日间嗜睡的程度无法用夜间睡眠障碍解释。日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是中枢性睡眠过度的主要特征，被定义为在一日中主要醒着的时候无法保持清醒与警觉，导致对睡眠无法抑制的需求，或无意中陷入困倦或睡眠。EDS会对患者的生活产生严重影响，正确诊断、适当的治疗与管理才能改善患者的生活质量。EDS通常是一个慢性症状，必须出现至少3个月才能考虑诊断。睡眠需求因人而异，不同年龄的人群睡眠时间也存在差异，美国国家睡眠基金会（National Sleep Foundation）根据不同年龄段的人群提供了一个正常睡眠时间的参考（表9-0-1）。

目前，临床上嗜睡程度的常用评价方法有Epworth嗜睡量表（ESS）与多次睡眠潜伏时间试验（MSLT）。此外，多导睡眠图（PSG）、清醒维持试验（MWT）等也常用于评估这类疾病。《睡眠障碍国际分类（第3版）》（ICSD-3）中将中枢性过度睡眠分为8类（表9-0-2）。

二、发作性睡病

发作性睡病是一种影响清醒与睡眠调节的慢性疾病，危害较大。但发病机制尚不明确。研究发现，发作性睡病患者大多存在脑脊液下丘脑分泌素-1减低或消失，而这一现象源于下丘脑中产生下丘脑分泌素的细胞缺失。

发作性睡病的患病率为1/2 000左右，男女相当，60%～70%患者有典型的猝倒发作。《睡眠障碍国际分类（第3版）》中将发作性睡病分为1型发作性睡病与2型发作性睡病。

（一）1型发作性睡病

1型发作性睡病又名下丘脑分泌素缺乏综合征、发作性睡病猝倒型。据估计，该病患病率为0.02%～0.067%，多为特发性与散发性，继发性与家族性少见。发病年龄呈双峰分布，高峰在15岁左右与30～40岁。由于临床医师对该病缺乏足够认识，常导致误诊或在发病数年后才得以诊断。诊断的延误会导致对患者管理不佳，增加心理社会影响。

1.病因与病理生理学

病因尚不完全明确，目前认为主要与下丘脑中分泌下丘脑分泌素的神经元缺失，导致下丘脑分泌素水平下降有关。HLA DQB1*0602也被证实与发病密切相关，提示可能存在潜在的自身免疫机制。

2.临床特点

1型发作性睡病的典型症状包括日间过度嗜睡、猝倒、入睡前幻觉与睡瘫，被称为“四联症”。

（1）日间过度嗜睡：

通常是发作性睡病的先兆特征，表现为无意中或毫无前驱症状下产生不可抗拒的想睡觉的冲动，可持续几秒到几分钟，被称为睡眠发作（sleep attack）。久坐与单调无聊的环境下可能更易诱发或加重。

（2）猝倒：

表现为对称性的肌肉张力突然、不自主的丧失或减弱，一般持续时间短暂（几秒到几分钟），偶有罕见的持续性发作。发作期间意识清楚。通常由强烈的情绪因素所诱发，多为积极的情绪，如大笑、喜悦、兴奋及惊讶等。严重的发作可表现为全身肌肉弛缓而导致跌倒、受伤，轻微的肌肉无力可表现为说话含混不清、张口吐舌、步态不稳、屈膝、下巴下垂及点头等。

（3）睡瘫（sleep paralysis）：

表现为睡眠 -清醒转换期间出现的一过性随意肌不能活动的现象。患者能够完全意识到周围环境，但无法移动。通常可持续几分钟。约2/3的发作性睡病患者可出现睡瘫，但不具有特征性，健康人群中也可出现，尤其在睡眠不足的情况下。

（4）入睡前幻觉（hypnagogic hallucination）：

约2/3的发作性睡病患者会出现入睡前幻觉，表现为生动的梦幻般的感受，常常是视觉、听觉与触觉体验联合存在，一般发生在从清醒到睡眠的过渡时期。必须排除潜在的精神疾病产生的幻觉。

（5）其他症状：

除上述典型症状外，发作性睡病患者常会伴随其他相关症状，如夜间睡眠紊乱、睡眠片段化等，也可与其他睡眠疾病，如睡眠呼吸障碍、REM睡眠行为障碍（RBD）、周期性肢体运动障碍合并存在，临床上需加强鉴别。

3.诊断标准

参照《睡眠障碍国际分类（第3版）》，满足以下A与B：

A.每日出现难以克制的困倦或非预期的白日入睡至少持续3个月。

B.出现下列1或2项：

（1）猝倒与依照标准技术流程进行的MSLT显示平均睡眠潜伏时间≤8分钟，出现两次或两次以上的睡眠起始快速眼动期（sleep onset REM period，SOREMP）。前夜PSG中SOREMP（睡眠起始15分钟内出现的快速眼球运动期）可以替代MSLT中的一次SOREMP。

（2）经免疫反应测定的脑脊液下丘脑分泌素-1浓度≤110pg/ml，或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3。

注：①幼儿发作性睡病有时表现为夜间睡眠时间过长或先前已消失的白天小睡重新出现；②如临床高度疑诊1型发作性睡病，但未满足B（1）中提出的MSLT标准，可考虑重复进行MSLT。

4.治疗

目前发作性睡病的治疗主要是对症治疗，重点针对患者的生活产生严重危害的症状，包括日间过度嗜睡与猝倒。

轻度的日间过度嗜睡可通过调整生活习惯来改善，例如充足的睡眠时间、良好的睡眠习惯及安排白天小睡等。大多数患者还需进一步药物治疗，主要包括促醒药与中枢刺激药。莫达非尼是一种促进觉醒的药物，安全性好，并能提高多巴胺与其他单胺类药物的浓度，是发作性睡病的一线治疗。增加多巴胺受体活性的拟交感刺激剂（如哌甲酯和苯丙胺等）在发作性睡病的日间嗜睡中应用广泛，常见的副作用有易怒、食欲减退、失眠、成瘾性与耐受性，但发作性睡病患者成瘾率较低。

抗猝倒的药物主要有氯米帕明（可能具有抗胆碱副作用）、文拉法辛（选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂）与氟西汀（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），后两种药物的不良反应较少。其他药物包括瑞博西汀与托莫西汀（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。最近，替洛利生（pitolisant）也被证明对猝倒有效。

对传统治疗效果不佳或不能耐受药物不良反应者，可考虑选择羟丁酸钠。其作用包括以下几个方面：减少猝倒发作的频率与强度，改善EDS，减少夜间醒来。它是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）认可治疗猝倒的药物。猝倒的治疗对睡瘫与入睡前幻觉也有效。

发作性睡病患者夜间睡眠紊乱的治疗需权衡其增加EDS的风险。常用的药物包括苯二氮䓬类药物（氯硝西泮）、相关的安眠药（唑吡坦和佐匹克隆）与普加巴林。羟丁酸钠也能改善这些患者的夜间睡眠。

根据美国FDA建议，上述药物用于治疗孕期发作性睡病时为C类（不能排除风险），根据欧洲药物管理局（EMA）的建议，这些药物在怀孕与哺乳期间不推荐应用。

（二）2型发作性睡病

2型发作性睡病又名不伴猝倒的发作性睡病。临床特征是日间过度嗜睡与PSG或MSLT出现异常REM睡眠。约30%患者可出现反复发作的入睡前幻觉与睡瘫，但不伴猝倒。白天小睡后可恢复精神。部分患者可能出现频繁觉醒导致的睡眠片段化。

2型发作性睡病的患病率与发病机制尚不清楚。多数在青春期起病，家族遗传倾向不明显。约10%的患者在病程中可能出现猝倒发作而诊断为1型发作性睡病。脑脊液下丘脑分泌素-1水平下降，但明显高于1型发作性睡病。

诊断标准参照《睡眠障碍国际分类（第3版）》，满足以下标准A～E：

A.每日出现难以克制的困倦欲睡或非预期的白天入睡，并至少持续3个月。

B.依照标准技术流程进行的MSLT显示，平均睡眠潜伏时间≤8分钟，出现两次或两次以上的SOREMP。前夜PSG中SOREMP可以替代MSLT中的一次SOREMP。

C.无猝倒。

D.未检测脑脊液下丘脑分泌素-1，或经免疫反应测定的脑脊液下丘脑分泌素-1浓度＞ 110pg/ml，或大于以同一标准检验正常者平均值的1/3。

E.嗜睡症状与/或MSLT结果不能以其他原因，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟、药物或物质应用或撤除解释。

治疗：针对1型发作性睡病的EDS与夜间睡眠紊乱的治疗，也适用于2型发作性睡病。

三、特发性过度睡眠

特发性过度睡眠（idiopahtic hypersomnolence，IH）又称特发性嗜睡。患病率不详，有报道约为0.003 5%，好发于青春期或20岁左右，平均发病年龄在16.6～21.2岁，女性患病率略高。具有一定的家族易感性。

（一）病理生理学

病因与发病机制尚不明确。目前认为褪黑素分泌异常与昼夜节律系统在发病中有一定作用。

（二）临床特点

IH患者的特征表现为“醉酒式睡眠”或“睡眠惯性”，是指患者从夜间睡眠或小睡中醒来时难以清醒，或难以达到完全清醒，并可能伴随无意识行为、易激惹与意识模糊。PSG提示睡眠潜伏期缩短伴总睡眠时间延长，睡眠效率增高。但夜间REM潜伏期与REM睡眠时间是正常的。此外，还可出现一些自主神经功能障碍的症状（如四肢厥冷、心悸和直立性低血压等）、入睡前幻觉与睡瘫。

（三）诊断标准

诊断标准参照《睡眠障碍国际分类（第3版）》，必须满足以下标准：

1.每日出现难以克制的困倦欲睡或非预期的白日入睡，并持续至少3个月。

2.无猝倒。

3.标准的MSLT显示，SOREMP少于2次，或前夜PSG中REM潜伏时间≤15分钟时，MSLT无SOREMP。

4.至少出现以下现象之一

A.MSLT显示平均睡眠潜伏时间≤8分钟。

B.24小时PSG（纠正慢性睡眠剥夺后进行）显示24小时内睡眠时间≥660分钟（典型为12～14小时），或通过手腕式体动记录仪结合睡眠日记（平均至少7日的非限制睡眠）加以证实。

5.应排除睡眠不足综合征，如需要，可通过延长夜间卧床时间观察嗜睡有无改善，或经至少1周的体动记录仪证实。

6.嗜睡与/或MSLT结果不能以其他原因（如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟、药物或物质应用或撤除）而解释。

IH的诊断是排除性的，排除其他可造成类似症状的疾病至关重要。前夜的PSG中显示高睡眠效率（＞ 90%）支持诊断。如果患者的平均睡眠潜伏期与总睡眠时间存在差异（前者大于8分钟，后者小于660分钟，反之亦然），应慎重考虑IH的诊断。必要时可重复MSLT。

（四）治疗

IH患者的EDS治疗与发作性睡病相似，大多数情况下可选择莫达非尼作为刺激物治疗。但部分患者的醉酒式睡眠仍会持续。有研究显示某些γ-氨基丁酸A型受体（GABA_A受体）调节剂，如pitolisant对IH有治疗作用，克拉霉素与氟马西尼等可以减少IH患者的EDS。此外，使用褪黑素可减少EDS，改善醉酒式睡眠，缩短睡眠时间。在一项前瞻性研究中，低剂量的左甲状腺素对EDS的治疗有效。

四、克莱恩-莱文综合征

克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）主要特征是周期性、可逆性的嗜睡伴认知、精神与行为异常。患病率为每百万人中1～5例，以男性为主，通常出现在青春期，5%的病例有家族史。

（一）病理生理学

病因尚未确定。有研究认为，炎症与自身免疫性因素可能在发病中起作用，但尚缺乏有力证据。可能的诱因包括上呼吸道感染、发热、酒精、压力、脑外伤、疫苗与某些麻醉药物等。脑脊液下丘脑分泌素-1通常在正常范围内，发作期间可出现低水平。有研究提示，KLS可能与自主神经功能异常（心率或血压降低）有关。关于脑成像技术的研究提示，间脑与皮质区的低灌注与代谢异常可能与KLS有关。

（二）临床特点

主要临床症状为发作期间出现强烈的疲劳与不可抗拒的休息需求，表现为嗜睡、行动迟缓、语无伦次与健忘。如果在发作期间没有受到足够的刺激，他们可能每天睡眠超过15小时。在一项79例患者的研究中，95%～100%的受试者出现认知障碍、感知改变与饮食行为紊乱。多表现为脱抑制行为，如暴饮暴食、性欲亢进、幼稚行为、易怒等。也可伴随一些自主神经功能异常的表现，如脸红、出汗、呼吸急促、心动过速及低血压等。

大多数的发作是突然开始的，可持续数周，发作间期功能状态正常。发作频率随时间的推移而降低，直到症状自发消退，中位病程为13～14年。长时间发作（＞ 1个月）提示预后较差，发作时症状更为严重，存在更多的后遗症状（如焦虑、抑郁与发作后健忘等）。

（三）诊断标准

诊断标准参照《睡眠障碍国际分类（第3版）》，必须满足以下标准：

1.患者至少经历2次过度嗜睡与睡眠期的反复发作，每次持续2日至5周。

2.通常这种反复发作超过1次/年，或至少18个月一次。

3.两次发作间期，患者警觉性、认知功能、行为与情绪正常。

4.发作期间患者必须至少出现以下一项症状

A.认知功能障碍。

B.感知改变。

C.饮食异常（厌食或贪食）。

D.无节制行为（如性欲亢进）。

5.嗜睡与相关症状不能以其他睡眠疾病或神经、精神疾病与毒品、药物或物质应用解释。

（四）治疗

少数药物在预防发作方面有一定作用，如锂剂、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪与某些抗抑郁药，金刚烷胺可能有助于终止发作，莫达非尼等可能有助于改善睡意。

五、睡眠不足综合征

睡眠不足综合征是一种因睡眠不足而导致EDS的状态。发病率尚不清楚，可发生于任何年龄与性别，青壮年多见。

主要症状包括EDS、无意识的小睡和注意力涣散等。

PSG或MSLT检查可能会出现睡眠潜伏期缩短与SOREMP，需与发作性睡病鉴别。高睡眠效率与慢波睡眠的增加可能与睡眠剥夺的反弹效应有关。体动记录仪通常显示不规则的睡眠习惯与睡眠时间不足。延长睡眠时间是最快速有效的改善睡眠不足导致嗜睡的方法。

六、其他原因引起的中枢性过度睡眠

多种疾病、药物或物质应用、精神疾病等因素均可引起过度睡眠。目前普遍公认的疾病包括帕金森病、创伤后嗜睡、某些遗传性疾病（如Niemann-Pick病C型、强直性肌营养不良）、中枢神经系统损伤和代谢性脑病引起的内分泌失调（如甲状腺功能减退）等。促进觉醒的神经元活动减少与睡眠诱导传递抑制的解除可能与发病相关。

过度嗜睡在精神疾病中尤为普遍，高达75%的重度抑郁症患者患有嗜睡，也常见于双相情感障碍与季节性情感障碍。大约25%的精神病性嗜睡患者MSLT的平均睡眠潜伏期低于8分钟。

另外，一些药物与物质可能是EDS的原因（尤其是老年人），如催眠、镇静药物、多巴胺药物和酒精等。

总之，中枢性过度睡眠包括多种情况，其共同特征是过度嗜睡，会对患者的生活质量产生极大影响。由于目前的诊断工具大多是非特异性的，许多诊断仍然是排除性的。临床表现的多变性与缺乏明确的标记物导致临床医师在鉴别诊断过程中面临极大的挑战，尚需进一步研究来探讨更为准确的诊断方法与有效的治疗手段。

（王慧玲）

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