三、无菌意识

3.1 案例：无菌意识不强造成损失

1999年7月16日9时许，吉林省高新技术开发区的某生化制药有限公司会议室内，正在召开由公司总经理亲自主持的质量紧急分析会议，会议的议题是：连续三批产品均出现质量不合格状况，紧急查找原因，提出整改方案。公司连续出现产品质量问题，而且是成批次不合格，严重影响了正常的生产秩序，给公司带来了不小的损失。

【事故经过】

1999年7月10日，生产部门按照生产指令，按照公司排产计划进行领料、备料、排产，3日后该批产品（药品）生产完成，入库待检；7月11日、12日按照公司的排产计划顺次投料生产接下来的批次。7月12日质监部化验室的检验结果出来发现7月10日生产的批次卫生学指标不合格，随即上报公司主管副总，同时抄报生产部及生产车间相关部门。谁料7月11日、12日两个批次化验结果却与7月10日批次化验结果一样（均为卫生学指标不合格），如此连续三批产品“大面积”不合格，给公司造成了巨大的损失，直接经济损失达几十万元，加上人工费等间接损失近百万元。

【事故原因分析】

员工无菌意识培训不到位、无菌服无菌处理不彻底、身体裸露部位处理不到位，导致产品被污染，卫生学指标超标。加之生产时间是在7月份，正值夏季伏天，气温高、湿度较大，该段时间开发区内动力供电、供水正进行有计划的年度检修。仔细分析整个生产过程发现，由于开发区内动力供电的年度检修，不定时的停电导致生产车间空调不定时停机，造成生产无菌环境得不到保证。而且，开发区内供水系统（储存、管路等）年度检修，不定时的停水造成人员进入洁净车间无水可用，只可采用其他处理方法（例如喷洒洗手液等）来处理裸露部位，导致生产的产品不合格。此事故的处理结果是全部销毁不合格产品，造成公司巨大损失。

【事故责任】

此次事故是管理部门无菌意识不强，操作人员培训不到位的责任事故；同时操作者违规进入洁净车间是导致事故的直接原因。

【整改措施】

通过问题的查摆，公司高管层充分认识到职工的无菌意识培训是非常重要的，同时各级管理部门的协调性也是不可忽视的（诸如，合理安排开发区停电、停水时间表和本公司生产过程的时间点等）。通过此次事故，公司规定：①凡岗位工人不经岗前培训，不得上岗。②凡进入洁净车间人员，一定要按照规定达到无菌要求，强化员工的无菌意识，不定期对员工进行不同形式的考核，不合格者不得上岗。③质控部门（尤其是化验室）应加强主动服务意识，跟踪产品，及时发现问题，及早解决，把生产风险降到最低。④公司应与生产、质量、辅助监控部门通力协调以确保生产环境达标，谁出现问题，谁来负责。

3.2 关键知识梳理：人员进入生产车间的要求

制药人员进入生产车间，尤其是进入洁净车间（室），必须按规定走人流通道，生产区域的布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返；操作区内只允许放置与操作有关的器具，设置必要的工艺装备。人员净化用室包括门厅（雨具存放）、换鞋室、存外衣室、盥洗室、洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室，厕所、淋浴室、休息室等生活用室可根据需要设置，但不得对洁净区产生不良影响。

（1）门厅：

是厂房内人员的入口，门厅外要设刮泥格栅。进门后，应设立更鞋柜，将外出鞋换掉。

（2）存外衣室：

即普更室，在此将穿来的外衣换下，穿一般区的普通工作服。此处需根据车间定员设计，每人一柜。

（3）洁净工作服室：

进入洁净区必须在洁净区入口设更换洁净工作服的地方，进入C级洁净区脱衣和穿洁净工作服要分房间，进入无菌室不仅脱与穿要分房间，而且穿无菌内衣和无菌外衣之间也要进行手消毒。

（4）淋浴室与厕所：

由于淋浴室的温湿度易对洁净室易造成污染。所以，洁净厂房内不主张设淋浴室，如生产特殊产品必须设置时，应将淋浴室放到车间存外衣室附近，而且要解决淋浴室排风问题，并使其维持一定的负压。

（5）气闸与风淋：

在早期的设计中，洁净区入口处一般设风淋室，而后大多采用气闸室。风淋会将衣物和身体的尘粒吹散无确定去处；在气闸室停滞足够的时间，达到足够的换气次数，就可以达到净化效果。但是，气闸室内没有送风和洁净等级要求。因此，风淋室和气闸室已经逐渐被缓冲间所替代。人员进出药品洁净车间的流程如图1-1。

分体式洁净工作服的穿戴注意事项：①打开洗水池水龙头洗手，注意双手搓洗时间不少于10秒，搓洗至双手腕上5cm，须清洁指间及甲缝。清洗完毕后，用自动烘手器烘到手部不潮湿为止。②穿洁净工作服时，最大限度地用工作服将身体包裹严实，同时保持衣着整齐。

3.3 关键知识梳理：物料进入生产车间的要求

制药用物料经外包装清洁室脱去外包装后，经气闸室或传递窗（洞）进入预定程序，如图1-2，进入洁净车间（室）。

物料进入洁净区的注意事项：①搬运工将物料送至车间物料外清间。②除去外包装，如内包装上沾有尘粒物质则先用抹布擦去尘粒，再消毒。③搬运工送入缓冲间，装入洁净容器，在容器上贴上标签，标签上需写明品名、批号、规格、数量、日期等。关上缓冲间外门。④操作人员打开缓冲间内门将净化后的物料转入物料暂存间指定位置存放。⑤填写物料暂存记录。

3.4 关键知识梳理：洁净车间形式

制药企业洁净车间（室）是指各种制剂、原料药、药用辅料和药用包装材料生产中有空气洁净度要求的车间（室）。有洁净度要求的不是车间的全部，主要是指药液配制、灌装、粉碎过筛、称量、分装等药品生产过程中的暴露工序和直接接触药品的包装材料清洗等岗位。

洁净室按气流形式分为层流洁净室和乱流洁净室。层流气流流线平行，流向单一，按其气流方向又可分为垂直层流和水平层流。垂直层流多用于灌封点的局部保护和层流工作台；水平层流多用于洁净室的全面洁净控制。乱流也称紊流，按气流组织形式可有顶送和侧送等。

1.垂直层流室

这种洁净室天棚上满布高效过滤器。回风可通过侧墙下部回风口或通过整个格栅地板，空气经过操作人员和工作台时，可将污染物带走。由于气流系单一方向垂直平行流，故因操作时产生的污染物不会落到工作台上去。这样，就可以在全部操作位置上保持无菌无尘，达到A级的洁净级别（见表1-7）。

2.水平层流室

室内一面墙上满布高效过滤器，作为送风墙，对面墙上满布回风格栅，作为回风墙。洁净空气沿水平方向均匀地从送风墙流向回风墙。工作位置离高效过滤器越近，越能接受到最洁净的空气，可达到A级洁净室，依次下去的便可能是B级、C级。室内不同地方可得到不同等级的洁净度。

3.局部层流

即在局部区域内提供层流空气。局部层流装置供一些只需在局部洁净环境下操作的工序使用，如洁净工作台、层流罩及带有层流装置的设备，局部层流装置可放在无菌万级环境下使用，使之达到稳定的洁净效果，并能延长高效过滤器的使用寿命。

4.乱流洁净室

这种洁净室的气流组织方式和一般空调区别不大，即在部分天棚或侧墙上装高效过滤器，作为送风口，气流方向是变动的，存在涡流区，故较层流洁净度低，它可以达到的洁净度是B级、C级。室内换气次数越多，所得的洁净度也越高。工业上采用的洁净室绝大多数是乱流式的，因为其具有初投资和运行费用低、改建扩建容易等优点，在医药行业得到普遍应用。

3.5 关键知识梳理：工业化规模生产概念

制药工业属于工业制造类别，产品面向社会，其生产规模就一定是工业化规模生产的。药品属于特殊商品，其质量标准要求相当严格，不能有丝毫的偏差，否则就会酿成不可想象的后果。为了达到安全有效、治病救人的目的，在生产的全过程就要进行安全监控和全面质量管理。

制药过程的全方位监控和质量管理靠的是完善的质量保证体系和质量监控体系的通力协作。为了实现这一目标，操作者就必须严格地按照制药规范化文件和标准化的岗位操作法进行规范化操作，同时按部就班地做好记录。

（一）工艺规程

按照《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）及《药品生产质量管理规范》（good manufacturing practice，GMP）的要求，每一种药品的生产都必须有专属的工艺规程，该规程包含了经正式批准的生产处方和生产工艺的操作要求，该药品的每种规格和每种包装类型的包装操作要求；该工艺规程一经批准，就不得任意更改，如需更改，应按制定的书面规程修订、审核、重新上报批准。

1.生产处方

生产处方即指所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一种物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算，还应说明计算方法，最终产品的剂型、规格和批量。

2.生产操作要求

生产操作要求主要是指对操作者、生产场地环境及所使用设备等的要求。包括①所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；②关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；③详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；④所有中间控制方法及评判标准；⑤预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；⑥待包装产品的储存要求，包括容器、标签及特殊储存条件；⑦需要说明的特别注意事项（只专注于制药行业专属设备）。

（二）标准操作规程

标准操作规程（standard operating procedure，SOP）是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，是对某一项具体操作所做的书面指令。

（三）包装操作

包装操作是制药产品的最后一道工序，也是最为关键的环节，作为商品，靓丽的外观有促销的积极作用，但是作为特殊商品的药品，则要求操作者完成如下操作环节。

1.包装操作者须填写所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的事项。

2.需要印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的样张。

3.需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等。

4.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对。

5.中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准。

6.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度等。

（四）清洁规程

清洁是制药企业药品生产和质量管理不可缺少的重要环节。残留杂质会影响药效和带来毒副作用，因此在更换品种、多批连续生产、产品出现质量问题、设备维修后以及设备和容器空置一段时间再使用前都要清洁设备。企业制定的清洁标准操作规程（SOP）应尽可能详细，并且重现性好，便于执行。

1.采用的清洁方式

清洁方式有两种，即人工清洁和自动化清洁。两者相比，自动化清洁重现性较好，但某些区域必须人工清洁。如果批生产间的清洁方法和更换产品时的方法不同，应在规程中将两者分开阐述，必要时制定两个规程分别予以描述。同理，如果用一种方式来清洁水溶性残留物，而用另一种方式来清洁水不溶性残留物，也应对两者分开阐述，并明确界定各方式的适用范围。

2.使用的清洁剂

物料的化学性质不同，所使用的清洁剂的类型也会不同。规程中要规定所有清洁剂的配制方法、有效期、适用范围等。与产品直接接触的清洁剂必须符合药用要求。

3.清洁程序

规程要详细描述清洁步骤以及每一步骤、每一部分的清洁次数、清洁水平。最好是对设备或系统的每一部分都进行清洁。

4.清洁周期

规程中应规定和验证两次清洁之间的最长周期。

5.清洁人员

清洁人员的操作能力、对设备和工艺的熟悉程度以及工作态度等对清洁效果至关重要，因此，清洁人员必须经过培训，要对每一个清洁操作都进行培训并做好培训记录。规程还应包括清洁执行人和清洁后验收检查人的签名。

6.专用设备和专用区域

一般规定可产生难以从设备上清除的焦油或胶状残留物的设备（例如流化床）为专用设备。专用设备应在规程中特别列出，并在设备上清楚地标识。如果涉及清洁硅酮管，还应注意，硅酮材料中成分易被溶出，清洁时应评估其溶出物是否进入产品，以及产品是否吸入硅酮管等。硅酮管一般定为专用设备。对于细胞毒素类和抗生素等高生物活性产品，应规定专用生产区域，要在规程中清楚规定这类区域的清洁周期和每一个清洁步骤。

7.其他

对经验证后的清洁规程，验证的关键参数必须清楚明确地反映在规程中。在复杂系统中，如果使用长输送管线，最好标明管道流程图，在管道和阀门处贴上标签方便清洁人员清洁，以免造成清洁疏漏和错误。

（五）岗位记录

由于记录和凭证能记载所生产的每一批产品的全部情况，或者说反映了所生产的每一批产品与标准的偏离情况，也就是一致性程度；因此，记录是质量追溯和纠偏的基础，是质量风险分析的基础，是质量持续改进的源泉。可以说，记录类文件也是保证药品质量十分重要的文件，甚至是最重要的文件。因此，操作者要认真完成记录任务，记录类文件大致有以下几类。

1.生产管理类文件

如批生产记录、批包装记录、生产过程偏差及处理记录、洁净厂房湿度记录、物料结料单等。

2.质量管理类记录文件

如收料报告、留检报告、取样记录、取样单、检验记录、分析证书、稳定性试验记录、批中间控制记录等。

3.物料管理类记录文件

如物料验收记录、仓库温湿度控制记录、物料领取台账、物料养护记录、货位卡与物料标识等。

4.工程维护类记录文件

如设备仪器和器具的维护记录、设备仪器的运行和事故记录；设备仪器和器具校验记录、设备仪器和器具卫生（清洗和消毒）记录等。